动脉粥样硬化教学课件

动脉粥样硬化 (Atherosclerosis) 病理生理学教研室 沈传陆 动脉粥样硬化 (Atherosclerosis) 动脉粥样硬化的发生机制 动脉粥样硬化对机体的影响 动脉粥样硬化的概念 动脉粥样硬化的防治原则 动脉粥样硬化的危险因素 动脉粥样硬化的病理变化及分期 动脉粥样硬化的概念 (Concept of Atherosclerosis) 大量胆固醇、胆固醇酯及磷脂等脂质在动 脉内膜沉积，伴有平滑肌细胞和纤维组织 增生，在动脉壁局部逐渐形成斑块；斑块 内组织变性、坏死而崩解，与沉积的脂质 结合，形成外观似粥样的物质，导致动脉 壁增厚、弹性降低、管腔狭窄，引起局部 组织器官缺血或血栓形成，甚至管壁破裂 、出血而发生功能障碍，称为动脉粥样硬 化(Atherosclerosis, AS)。 动脉粥样硬化的病理变化 (Pathological Alteration of Atherosclerosis) 脂质条纹 复合病变 纤维斑块及粥样斑块 动脉粥样硬化的脂质条纹 (Fatty Streak Formation in Atherosclerosis) 动脉粥样硬化早期病变 正常 肋间动脉开口 脂质条纹 脂质条纹期 脂质条纹的特征 (Feature of Fatty Streak) 脂质条纹期 脂质条纹中巨噬细胞源泡沫细胞 (Macrophage-Derived Foam Cells in Fatty Streak) 脂质条纹中的泡沫细胞 (Foam Cells in Fatty Streak) 镜下 动脉粥样硬化的纤维和粥样斑块 (Fibrous and Atheromatous Plaque Formation in Atherosclerosis) 进行性动脉粥样硬化 的特征性病变 肋间动脉开口 纤维斑块 粥样斑块 动脉粥样硬化的纤维斑块 (Fibrous Plaque Formation in Atherosclerosis) 纤维斑块期 动脉粥样硬化的粥样斑块 (Atheromatous Plaque Formation in Atherosclerosis) 粥样斑块期 动脉粥样硬化的纤维斑块 (Fibrous Plaque Formation in Atherosclerosis) 稳定和不稳定斑块 (Stable and Unstable Plaque) Thin fibrous cap Accumulation of macrophages Adhesion molecules Large lipid core Unstable Plaque Thick fibrous cap Small lipid core Stable Plaque 动脉粥样硬化的复合病变 (Complicated Lesion Formation in Atherosclerosis) 心外膜 缩小的 血管腔 出血 粥样斑块 脂肪组织 动脉粥样硬化的复合病变 (Complicated Lesion Formation in Atherosclerosis) 复合病变期 动脉粥样硬化的复合病变 (Complicated Lesion Formation in Atherosclerosis) 斑块破裂 血栓形成 钙化 动脉瘤形成 斑块内出血 动脉粥样硬化的危险因素 (Risk Factors of Atherosclerosis) 高脂血症 高血压 吸烟 糖尿病及高胰岛素血症 肥胖 其他因素 高脂蛋白血症分型(1970年WHO建议) 分型脂蛋白变化血脂变化 I乳糜微粒甘油三脂胆固醇 IIa低密度脂蛋白胆固醇 IIb甘油三脂 低密度脂蛋白 极低密度脂蛋白 III中间密度脂蛋白 甘油三脂 胆固醇 IV极低密度脂蛋白 甘油三脂 V 极低密度脂蛋白 乳糜微粒 甘油三脂胆固醇 动脉粥样硬化的发生机制 (Mechanisms of Atherosclerosis) 动脉粥样硬化的发病学说 动脉粥样硬化发生的重要因素 血栓形成学说 动脉粥样硬化的发病学说 (Hypothesis of Atherogenesis) 脂质浸润学说 损伤反应学说 单克隆学说 炎症学说 血栓形成学说 (Thromobogenic Theory) 致病因素 血管内局部凝血功能 Rokitansky 1841 血管内膜表面血栓形成 增生的内皮细胞覆盖血栓 血栓机化后血管内膜增生 血栓软化崩解而释出脂质 粥样斑块形成 动脉粥样硬化 血脂水平与动脉粥样硬化 (Lipid Level in Blood and Atherogenesis) 血脂水平与动脉粥样硬化发病率呈正相关； 放射性核素标记实验证实动脉壁内的脂质 来自血液； 动脉粥样硬化斑块及泡沫细胞中存在大量 脂质尤其是胆固醇酯； 高脂、高胆固醇饲料喂养动物可引发类似 人类动脉粥样硬化的病变； 家族性高胆固醇血症病人早年即发生动脉 粥样硬化 脂质浸润学说 (Lipid Infiltration Hypothesis) Virchow1863 血浆脂质 动脉壁内膜脂质沉积 泡沫细胞形成 细胞间质 血管内膜增厚 动脉粥样硬化 局部巨噬细胞聚集局部SMC聚集 大量吞噬脂质 炎症学说 (Inflammatory Hypothesis) Virchow 1856 Ross 1999 致炎因素 炎性介质分泌 细胞间质 血管内膜增厚 单核-巨噬细胞系统激活 泡沫细胞形成 oxLDL LDL ROS 平滑肌细胞表型改变 血管内皮功能紊乱、结构损伤 动脉粥样硬化 损伤反应学说 (Response to Injury Hypothesis) 危险因素 Ross 1976 细胞因子 细胞间质 血管内膜增厚 单核-巨噬细胞系统激活 泡沫细胞形成 oxLDL LDL ROS 平滑肌细胞表型改变 血管内皮功能紊乱、结构损伤 (脂蛋白、 血流动力学、 半胱氨酸)吸烟、 感染、 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化的平滑肌细胞的单克隆特性 (Monoclonality of Smooth Muscle Cells in Atherosclerosis) 正常动脉壁平滑肌细胞群含有两型(A型和 B型)G6PD，而粥样斑块中的平滑肌细胞 群仅含一型(A型或B型)G6PD； 从动脉粥样硬化斑块中提取的脱氧核糖核 酸能促使平滑肌细胞转化、生长增殖，而 从正常动脉壁提取的脱氧核糖核酸无此作 用； 单克隆学说 (Monoclonal Hypothesis) 动脉粥样硬化每个斑块是由一个 突变的平滑肌细胞分裂增殖演变而来 ，诱发平滑肌细胞突变的因素可以来 自病毒或者其他致突变的化学物质。 EP Benditt and JM Benditt 1973 动脉粥样硬化发生的重要因素 (Key Factors of Atherogenesis) 血浆脂蛋白在AS发生中的作用 血管内皮细胞在AS发生中的作用 血管平滑肌细胞在AS发生中的作用 单核巨噬细胞在AS发生中的作用 脂蛋白的分类及在AS发生中的作用 (Classification of Lipoproteins and its Role in Atherogenesis) 乳糜微粒 高密度脂蛋白 低密度脂蛋白 极低密度脂蛋白 Lp(a) LDL oxLDL 脂蛋白的分类及在AS发生中的作用 (Classification of Lipoproteins and its Role in Atherogenesis) 脂蛋白分类 (Classification of Lipoprotein) 脂蛋白分类及特性 (Classification and Features of Lipoproteins) 脂蛋白分类与功能 (Classification and Functios of Lipoproteins) 载脂蛋白的分类与功能 (Classification and Functions of Apolipoproteins) 低密度脂蛋白在细胞内的代谢 (Metabolism of Low Density Lipoprotein in Cells) LDL-R LDL 氨基酸 胆固醇 脂肪酸 不会引起胆固醇酯在细胞内堆积 抑制细胞本身胆固醇 的合成 转化成胆固醇酯贮存 于胞浆中 被细胞膜摄取，构成 细胞膜成分 使LDL受体数目减少 ，即LDL受体的下 调 低密度脂蛋白受体 (Low Density Lipoprotein Receptor) 性质：糖蛋白，839 AA 分布： 肝脏、动脉壁平滑肌细胞、肾上 腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋 巴细胞、单核细胞、巨噬细胞 功能： 通过介导LDL、VLDL进入细胞而 调节血浆和细胞内胆固醇的水平 LDL氧化修饰 (Oxidization of LDL) LDL中不饱和脂肪酸 脂质过氧化物 含过氧基化合物 O2.- 含过氧化物的LDL H+ oxLDL 丙二醛 ROS 含二烯基化合物 H+ ROS oxLDL与动脉粥样硬化的相关性 (Relativity between oxLDL and Atherosclerosis) 在家兔和人的AS斑块中提取的脂蛋 白成份含有oxLDL； 应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的 抗体证实在AS的动脉壁中存在 oxLDL，而正常动脉壁不存在； 在动物和人血清中已发现能与oxLDL 反应的自身抗体； 通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化修 饰能减轻AS斑块形成。 oxLDL导致AS的机制 (Mechanism of Atherosclerosis Induced by oxLDL) 促使泡沫细胞形成 对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用 促使单核细胞对内皮细胞的粘附和 向巨噬细胞转化 直接引起血小板聚集及血栓形成 促使血管平滑肌细胞迁移和增殖 刺激巨噬细胞释放多种细胞因子 氧化低密度脂蛋白在细胞内的代谢 (Metabolism of oxLDL in Cells) 胆固醇在细胞内堆积导致泡沫细胞形成 氨基酸 胆固醇 脂肪酸 SR oxLDL X 清道夫受体 (Scavenger Receptor) 概念 分类与功能 清道夫受体的概念 (Concept of Scavenger Receptor) Goldstein 1979 Macrophages acLDL ReceptorScavenger Receptor Acetylated LDLMulti-ligands with Negative Charge 清道夫受体的分类和功能 (Classification and Function of Scavenger Receptor) CD36 Class/NameCell TypeFunctionMajor Ligands Class A SR-A I/II/III Class B SR-B I Other CD68 SR-C LOX-1 SREC Macrophages Spleen MacrophagesMARCO MonocytesPlatelets Macrophages Adrenals Liver Gonads Macrophages Embryonic Insect Macrophages Endothelial Cells Endothelial Cells Uptake of modified LDL Innate immunity Adhesion Innate immunity Fatty acid transporter Uptake of apoptotic cells Cholesterol transport Uptake of apoptotic cells Unknown Unknown Unknown AcLDL, oxLDL AcLDL, bacteria Apoptotic thymocytes AGE, LPS, LTA OxLDL Apoptotic cells HDL, oxLDL OxLDL Apoptotic cells AcLDL AcLDL, oxLDL oxLDL 脂蛋白(a)结构 (Structure of Lipoprotein (a) Berg 1963 LDL apoB100 apoE apo(a) 在apo(a)分子 的羧基端包含 一个蛋白酶样 区域，与纤溶 酶原(Pg)相似 脂蛋白(a)与动脉粥样硬化的相关性 (Relativity between Lp(a) and Atherosclerosis) 血清Lp(a)水平和动脉apo(a)含量呈 显著正相关； 高水平血清Lp(a)是动脉壁中apoB含 量显著增高的原因； apo(a)完整地存在于动脉壁，并与 apoB共同定位于细胞介质； 在AS斑块中apo(a)和apoB含量均增 加。 脂蛋白(a)导致AS的机制 (Mechanism of Atherosclerosis Induced by Lp(a) Lp(a)尤其是氧化型Lp(a)可与Pg竞争对Pg 受体的结合，抑制内皮细胞表面纤溶酶的 产生，促使血液凝固性增加和血栓形成； 动脉壁的Lp(a)与氨基葡聚糖结合，形成的 复合物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬，形 成泡沫细胞； 氧化型Lp(a)分子更易于沉积于血管壁，被 巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞。 胆固醇逆向转运 (reverse cholesterol transport，RCT) 高密度脂蛋白在AS发生中的作用 (Role of High Dense Lipoproteins in Atherogenesis) 抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖 对动脉壁内皮细胞的保护作用 抑制血小板聚集 血管壁通透性增加促使脂质浸润血管内膜 血管内皮细胞损伤 在AS发生中的作用 (Role of Endothelial Injury in Atherogenesis) 内皮细胞分泌生长因子促进SMC增殖 内皮细胞表达细胞粘附、趋化因子促进细胞迁移 内皮细胞产生NO减少使其血管保护作用减弱 内皮细胞NO的代谢 (Metabolism of Endothelial NO) ADMA：asymmetric dimethylarginine ADMA eNO synthesis (eNOS) L-ArginineNO O2.- OONO- NO代谢异常的机制 (Mechanisms of Aberrant NO Metabolism) eNOS基因多态性与心血管疾病的相关性 (Correlation between eNOS Polymorphisms and Cardiovascular Events) 血管内皮细胞NO作用 (Effects of Vascular Endothelial NO) 扩张血管 抑制血小板聚集 抑制血管平滑肌细胞增殖 在动脉粥样硬化发生中 白细胞与内皮细胞的相互作用 (Leukocyte-Endothelial Cell Interactions during Atherogenesis) Leukocyte Endothelial Cell 产生氧自由基氧化修饰LDL 单核-巨噬细胞激活 在AS发生中的作用 (Role of Mono-Macrophage Activation in Atherogenesis) 产生趋化因子吸引单核-巨噬细胞和SMC 及T淋巴细胞向血管内膜移行 产生生长因子引起血管平滑肌细胞增殖 吞噬修饰的LDL形成泡沫细胞 趋化因子在AS发生中的作用 (Role of Chemokines in Atherogenesis) Function MCP-1 Monocyte, activated T-cell chemoattractant Inducer of adhesion of monocytes Macrophage, SMC, EC MIP-1aMonocyte, activated T-cell chemoattractantMacrophage, EC MCP-4Monocyte, activated T-cell chemoattractantT-cell MIP-1bMonocyte, T-cell chemoattractantT-cell RANTES Monocyte, activated T-cell chemoattractant Macrophage, T-cell PARC Naive T-cell chemoattractant Macrophage ELCMacrophage, SMC T-cell chemoattractant Inducer of adhesion of lymphocytes IL-8Macrophage ChemokineCellular Source in Lesions Monocyte, activated T-cell chemoattractant Angiogenic factor Stimulator of SMC migration and proliferation Inducer of adhesion of monocytes 趋化因子MCP-1在AS发生中的作用 (Role of MCP-1 Chemokine in Atherogenesis) LDL-R-/-/MCP-1+/+ LDL-R-/-/MCP-1-/- 血管平滑肌细胞 在AS发生中的作用 (Role of Vascular Smooth Muscle Cells in Atherogenesis) 收缩性+ 迁移性+ 增殖性+ 合成性+ 形成泡沫细胞+ 在生长因子作用下血管SMC由收缩型转变为合成型 血管SMC表型收缩型合成型 在生长因子作用下 血管SMC由收缩型转变为合成型 动脉粥样硬化病变分型 (Classification of Atherosclerotic Lesions) Type IInitial lesion40 y 1040 y Type VIComplicated lesion American Heart Association, 1990 动脉粥样硬化对机体的影响 (Impact of Atherosclerosis on Body) 动脉粥样硬化对机体的影响 (Impact of Atherosclerosis on Body) 动脉粥样硬化性心脏病 动脉