抗磷脂综合症课件

抗磷脂综合症（APS） 主要内容 oAPS的概念 oAPL的基本特征 oAPS的分类 oAPS的发病机制 oAPS的流行病学 oAPS的临床表现 oAPS的诊断标准 oAPS的治疗 一、抗磷脂综合征的概念 o抗磷脂综合症（Antiphosphlipid Syndrome，APS） 是一种抗磷脂抗体（APL）阳性并可导致全身大小血管血 栓形成的临床综合征。 o当累及大血管如大动脉和静脉时，表现为血栓形成或栓塞； o当累及小血管如毛细血管、小动静脉时，则可表现为血栓性 微血管病。 o全身多个脏器包括肾脏均可受累。 二、抗磷脂抗体的基本特征 o抗磷脂抗体（APL）是一组识别并与磷脂或磷脂结合蛋 白结合的自身抗体，具有多种不同类型靶抗原。 o根据检测方法不同，抗磷脂抗体有不同的分类方法： 1、功能性检测:狼疮样抗凝物质（LA） 2、免疫学检测： 抗心磷脂抗体（ACL） 抗b2糖蛋白I抗体（Anti-b2GPI） 抗磷脂抗体既能影响促凝途径也能影响抗凝途径，详见下表 二、抗磷脂抗体的基本特征 三、抗磷脂综合症的分类 原发性抗磷脂综合征: 临床上原因不明的血栓与习惯性 流产伴抗磷脂抗体（APL）持续阳性者。 继发性抗磷脂综合征: APS可继发于多种疾病，但以风 湿病为主，如系统性红斑狼疮等结缔组织病;病毒感染; 其他感染原如支原体、螺旋体、原虫等感染;肿瘤如淋 巴瘤、白血病及各种实体瘤;药物如氯普吗嗦、干扰素 等。 四、抗磷脂综合症的发病机制 目前，抗磷脂综合症的发病机制仍不清楚，主要有以下假说： 免疫反应机制。 前列腺环素降低引起血栓形成。 内皮细胞在致病中的作用。 血小板在致病中的作用。 补体在致病中的作用。 凝血系统异常在致病中的作用。 b2糖蛋白I在致病中的作用。 （1）免疫反应机制 oAPS免疫反应的第一步为血循环中的磷脂结合蛋白与细 胞膜表面带负电荷的磷脂结合形成复合物。 o活化的血小板、受损的内皮细胞、镰状红细胞、凋亡细 胞及氧化的低密度脂蛋白颗粒等表面外侧缘带负电荷的 磷脂暴露，成为aPLs的天然结合靶点。 o一旦针对磷脂-磷脂结合蛋白复合物的自身免疫反应被 触发，免疫反应可扩展至具有抗原特异性的其他未结合 的磷脂或磷脂结合蛋白。 （2）前列腺环素降低引起血栓形成 o有研究表明狼疮样抗凝物质（LA）可抑制前列腺 环素释放。前列腺环素的减少可增加血小板的粘附 作用，使血液处于高凝状态，但并不是所有有血栓 史的患者都有前列腺环素水平的变化，从而表明该 假说有不足之处。 （3）内皮细胞在致病中的作用 oaPL抗体能影响内皮细胞功能，从而影响血栓形成 的调节蛋白-蛋白C-蛋白S抗凝通路。有研究表明， aPL抗体阳性患者的Ig片断在体外可抑制血栓形成 调节蛋白介导的蛋白C活化，对已形成的具有抗凝 活性的aPL也有抑制作用。 （4）血小板在致病中的作用 o血小板在致病中也有一定作用，aPL抗 体可与血小板结合，它们可以使血小板 聚集功能异常或体内活化障碍，并引起 血栓。 （5）补体在致病中的作用 o抗原-抗体结合后激活补体系统产生的C5b-9膜攻击复合 物(MAC)或C5a等同样可产生类似的级联效应。aPL通过 经典途径激活补体系统(Fc-及C4依赖)，产生的C3a、 C5a作用于多种效应细胞表面受体，释放的效应因子， 包括组织因子(TF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)等，引起炎 症细胞募集，进一步诱发局部的补体旁路活化途径，促 进C3活化、沉积，从而产生更多的C3a、C5a，如此循环 ，不断吸引炎症细胞的聚集及炎症介质的释放，导致组 织血管损伤。 （6）凝血系统异常在致病中的作用 o血管内皮细胞释放的血管性假性血友病 因子（vWF）抗原在凝血过程中起一定 作用，能促进血栓形成。有研究发现， 在aPL抗体阳性患者血清中vWF水平增高 ，血清补体C1q结合活性也增高。 （7）b2糖蛋白I在致病中的作用 ob2糖蛋白I是aPL结合蛋白，为aPL抗体与磷脂结合 所必需，在某些因素的作用下，磷脂成分移至血小 板、内皮细胞、滋养层细胞胞膜外层，循环中的b2 糖蛋白I与这些磷脂成分结合，aPL抗体与b2糖蛋白 I结合，并产生粘附分子，促使产生血栓。aPL抗体 可以诱导细胞凋亡，b2糖蛋白I可以促进凋亡。 五、抗磷脂综合症的流行病学 o健康人群aPLs检出率很低，aCLs与LAs均不超过5 。 oAPS是SLE病人中常见的临床表现，SLE患者中aCLs 检出率约12-30，LAs约15-34。大多数情 况下aCL与LA同时阳性，但受检测方法敏感性及抗 体的靶抗原特异性影响，约25仅aCL阳性；10- 16仅LA阳性。 五、抗磷脂综合症的流行病学 o与其他自身抗体不同，aPLs的检出率随年龄增长而 增加，约12正常老年人可以出现IgG或IgM类aCL 抗体，合并慢性疾病的老年人检出率更高。 o多数aPLs阳性患者无任何临床表现。有研究认为 aPLs阳性的SLE患者在20年长期随访过程中发展成 APS的比率高达50-70，但其中仍有30左右患 者在最初7年的随访过程中无任何APS相关血栓事件 发生。 六、抗磷脂综合征的临床表现 血栓形成 抗磷脂综合征主要表现为多发性血栓症 以中小血管为好发 动静脉均可形成血栓，尤以静脉血栓居多，静脉血栓发 生率70%，动脉血栓30%，动静脉血栓5% 静脉血栓以深静脉血栓为多见，尤以下肢静脉血栓高发 其他还有多种脏器、组织内血栓形成 血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大 小，可以表现为单一或多个血管累及 血栓形成及受累器官 o四肢: 动脉闭塞，下肢溃疡、指端坏死；深静脉血 栓形成，回流受阻。 o心脏: 二尖瓣损害，心绞痛、心肌梗塞。 o肺：30%的患者并发肺栓塞，肺动脉高压与肺血管 的微小血栓形成有关。 o脑: 脑动脉缺血性损害，短暂性脑缺血(TIA)，偏 头痛，癫痫，舞蹈病及痴呆;脑梗塞。 o腹部血管:肠系膜血栓形成，Budd-Chiari综合征 六、抗磷脂综合征的临床表现 血栓形成及受累器官 o肾脏是APS的主要靶器官之一，有肾动脉闭塞、肾 静脉血栓形成、肾梗死和肾血栓性微血管病，表现 为 恶性高血压，肾小球肾炎及肾功能衰竭。 六、抗磷脂综合征的临床表现 表2 抗磷脂综合症肾脏损害相关的临床综合症 六、抗磷脂综合征的临床表现 表3 抗磷脂综合症肾脏组织病理学表现 六、抗磷脂综合征的临床表现 血栓形成及受累器官 o皮肤:网状青斑，皮肤溃疡 o眼：视网膜动、静脉血栓形成，可出现一过性黑蒙 ，严重者可导致失明 o灾难性抗磷脂综合征，也叫恶性APS，表现为在短 期内(不超过1周)同时发生的至少累及3个不同脏器 或系统的APS，并经组织病理学证实一个或一个以 上脏器或系统存在小血管闭塞样改变。 六、抗磷脂综合征的临床表现 自发性流产和死胎 习惯性自然流产与胎儿宫内死亡是APS的主要特征之 一。 有人报告，APL阳性的患者未经治疗时，约70%可发 生自然流产或胎儿宫内死亡。 因此，将ACL作为预测自然流产及胎儿宫内死亡危险 性的指标 习惯性流产的产生，目前认为是APL导致胎盘血栓形 成、胎盘梗塞或APL引起胎盘磷脂发生抗原抗体反应以致 胎盘发育不全所致。 六、抗磷脂综合征的临床表现 继发性血小板减少 o20-40%APS患者出现血小板减少，通常呈轻至中度减少 ，且与其他临床表现伴随出现。 oAPS的血小板减少不是原发于骨髓的造血系统障碍，而 主要是血小板破坏增加和血栓性血小板减少。 oAPL与血小板膜磷脂结合，激活和促进血小板凝集,通 过单核-吞噬细胞系统时被破坏增多,从而造成血小板 减少。 六、抗磷脂综合征的临床表现 其它表现 o自身免疫性溶贫与APL的相关性很强,在继发 于SLE的APS更常见。 o原发病的临床表现。 六、抗磷脂综合征的临床表现 七、抗磷脂综合征的诊断标准 o2006年关于APS分类修订标准的国际意见声明(ICS)提出：诊断APS至少需具 备2条临床诊断标准中的1条，并至少具备3条实验室诊断标准中的1条，实验 室指标需重复两次或两次以上，间隔至少12周，见下表。 八、抗磷脂综合征的治疗 oAPS的治疗目前尚无令人满意的方案。 o对于继发性APS应该积极治疗原发病。 o由于原发性APS的发病机制未明确，目前治疗APS的 目的主要是防止血栓形成，阻止习惯性流产和胎儿 宫内死亡的发生。 o在血栓形成的急性期进行抗栓、抗凝治疗已成共识 ，然而在预防血栓形成及再栓塞的治疗方面仍有许 多不同观点。 1 治疗原发病 2 预防血栓形成 3 血栓形成的治疗 血栓形成的急性期治疗 预防再栓塞 4 妊娠期治疗 5 血小板减少的治疗 6 恶性抗磷脂综合征的治疗 八、抗磷脂综合征的治疗 o抗磷脂抗体综合征可继发于许多疾病，如系统性红斑狼疮、类 风湿性关节炎、病毒感染、肿瘤等，应首先积极治疗原发病。 o根据原发病的性质及患者具体临床情况酌情使用糖皮质激素、 细胞毒药物、血浆置换、静脉输注免疫球蛋白等免疫治疗手段 。 o如伴有SLE或LN者应用激素及环磷酞胺，伴严重血小板减少者可 应用激素，必要时应用丹那唑、静脉输注免疫球蛋白及血浆置 换；伴溶血性贫血也需用激素和免疫抑制剂。 （1）治疗原发病 （2）预防血栓形成 o对于无临床症状的APL阳性患者是否需要治疗有争议。 o只有接近10%的APL阳性者会最终发生血栓，因此，一般 认为对APL持续阳性，但无任何症状者不需要进行预防 性抗凝治疗。 o但有学者主张，对于具有高滴度APL(尤其是IgG和IgM型 者)或经筛选实验和确诊实验证实狼疮抗凝物者，以及 有手术、妊娠等诱发血栓因素存在者，应进行抗凝治疗 ，以预防血栓发生。 o多推荐应用小剂量抗血小板聚集剂如阿司匹林。 o目前推荐剂量国外为150-350mg/d，国内为80mg/d。 （2）预防血栓形成 o有学者发现羟氯喹可减少APL的生成，有抗血小板 聚集作用，所以羟氯喹对预防血栓形成有一定作用 。 o因此主张对于有高滴度APL的无症状系统性红斑狼 疮患者，可以长期应用羟氯喹。 o羟氯喹最大剂量为400mg/d，维持量200mg/d。 o对于原发性APL阳性者，目前尚无明确证据证明应 用免疫抑制剂可以预防血栓栓塞的发生。 血栓形成的治疗可分为： 急性期治疗 预防再栓塞治疗 急性期治疗一般采用常规抗栓治疗，包括： 促进纤溶 抗凝 必要时外科取栓 （3）血栓形成的治疗 常用纤维蛋白溶解剂包括 组织型纤溶酶原激活剂(tPA)，参考剂量为tPA10-100mg 尿激酶(uK)，参考剂量为uK 60万-345万u 链激酶(SK)，参考剂量为SK 15万-150万u 其给药方法有静脉内滴注法和选择性血管内给药两种 维持 纤维蛋白原(Fg)在1.2-1.5g/L, 凝血酶时间(TT)在正常对照的1.5-2.5倍， 纤维蛋白(原)降解产物(FDP)在300-400mg/dl （3）血栓形成的急性期治疗 （3）血栓形成的急性期治疗 o常用的抗凝治疗为肝素加口服抗凝剂（华法令） o多用在溶栓治疗之后 o常用的有肝素和低分子肝素（LMWH） o肝素是未分层的混合物，相对分子量为3000-57000 o低分子肝素是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提 纯的一组相对分子量在4000-6000的葡糖胺 （3）血栓形成的急性期治疗 oLMWH与肝素相比有以下特点： 半衰期长，肝素为0.4-2.5h,而LMWH是它的2倍 抗血栓的作用强,而抗凝的作用弱 对血小板作用小 不易引起骨质疏松 oLMWH皮下注射，每日1-2次，0.3-0.4ml o肝素用量在10,000-30,000u/24h，间歇静脉注射或持续 静脉滴注 o同时进行实验室监测，使APTT较正常对照延长1.5-2.5 倍或TT保持在正常值的1.5-2.0倍为标准 （3）血栓形成的急性期治疗 o口服抗凝剂多选用华法令 o其为维生素K拮抗剂，可使依赖维生素K的凝血因子 合成受阻，因其发挥活性较慢，因此在急性血栓栓 塞性疾病早期均以肝素为先导，使达到肝素化，继 而或同时服用华法令 o首剂5-20mg，次日1/2-2/3量，继之按PT维持在正 常的1.5-2.0倍(25-30s)，国际正常化率(INR)在 2.0-3.0之间进行调整，肝素与华法令交接时需两 者重叠3-5天。 （3）血栓形成的急性期治疗 o抗凝治疗过程中应密切观察有无出血发生，一旦发 生 应即终止治疗。 o由肝素引起者，用等量鱼精蛋白静脉滴注。 o华法令引起者，给予维生素K, 20mg静脉注射。 APL阳性患者血栓复发的危险性较高 长期口服抗凝剂为首选治疗方法 主要药物为华法令或加用小剂量阿司匹林 监测INR，对动脉血栓应控制在2.5-3.0 静脉血栓则宜在2.0-3.0 （3）预防再栓塞 （4）妊娠期治疗 APS孕妇应按以下情况处理： 既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产，通常小剂量阿斯匹林 治疗。 既往有妊娠10周后流产史，在确认妊娠后，皮下注射肝素5000U， 每日2次，直至分婉前停用。 既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗。 产后治疗，由于产后前3个月发生血栓的风险极大，故产后应该继 续抗凝治疗6-12周；在产后2-3周内可把肝素改用为华法令。 （4）妊娠期治疗 o由于华法令能够通过胎盘并引起胎儿畸形(胎儿华法 令综合征)、自发性流产、胎儿出血等严重问题。 o因此对接受华法令治疗的APL阳性女性患者必须在受 孕之前停用华法令。 o而用肝素与小剂量阿司匹林(250-300mg/d)合用，分 娩存活率至少83%。 （5