emd精准科室会-肺癌［ppt课件］

仅供医学药学专业人士参考仅供医学药学专业人士参考 肺癌患者CINV的止吐治疗策略 12-2015-ONCO-1103544-0001 仅供医学药学专业人士参考 肺癌患者CINV的特点 1 顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展 2 阿瑞匹坦三联方案的止吐优势 3 仅供医学药学专业人士参考 中国肺癌新发病率和死亡率 均占全部恶性肿瘤之首1,2 前十位恶性肿瘤死亡率（1/10万） 2008年我国肺癌新发病例数约为52.2万，占所有恶性肿瘤发病例数的 近1/5，居所有恶性肿瘤之首。 1.中国卫生统计年鉴2012.中国国家卫生和计划生育委员会.2013年出版. 2.昌盛等.中国2008年肺癌发病、死亡和患病情况的估计及预测.中华流行病学杂志.2012;33(4);391-394 2004-2005年中国前十位恶性肿瘤死亡率(1/10万) 仅供医学药学专业人士参考 3.原发性肺癌诊疗规范（2011年版）.中国卫生部.2011年出版. 原发性肺癌诊疗规范（2011年版）指出： 目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。 肺癌的治疗方式3 3.药物治疗 (1)分子靶向药物治疗 (2)化疗 辅助化疗 新辅助化疗 姑息化疗 2.放射治疗 1.手术治疗 仅供医学药学专业人士参考 非小细胞肺癌在肺癌中占大多数 4.中华医学会编著.临床诊疗指南肿瘤分册.人名卫生出版社.2005年出版. NSCLC：非小细胞肺癌 SCLC：小细胞肺癌 肺癌的分类： 非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌 (SCLC)4 仅供医学药学专业人士参考 仅供医学药学专业人士参考 仅供医学药学专业人士参考 7.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp 2014年NCCN止吐临床实践指南： 顺铂具有高度致吐风险7 致吐等级药物 高度致吐风险 （呕吐发生率90%） 顺铂 AC （多柔比星/表柔比星+环磷酰胺 ） 环磷酰胺1500mg/m2 达卡巴嗪 多柔比星60mg/m2 表柔比星90mg/m2 卡莫司汀250mg/m2 异环磷酰胺2g/m2 ，每次 氮芥 链脲霉素 仅供医学药学专业人士参考 化疗后第2-5天为明显的第二阶段 最强 最弱 致吐强度 时间，天 顺铂引起呕吐呈双相模式： 急性呕吐和迟发性呕吐8 急性期迟发期 8.Martin M.The severity and pattern of emesis following different cytotoxic agents.Oncology.1996;53(suppl 1):26-31. 仅供医学药学专业人士参考 肺癌患者CINV的特点 1 顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展 2 阿瑞匹坦三联方案的止吐优势 3 仅供医学药学专业人士参考 目前二联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素） 尚不能满足顺铂化疗患者的需求9 接受高度致吐化疗患者在止吐治疗后仍有33%发生急性恶心，60%发生迟发性恶心。 出现恶心、呕吐的高致吐性化疗患者比例（%） 迟发性第25天 急性第1天 N67 可评估患者 9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(10):2261-8. 一项关于首次接受中高致吐性化疗患者的前瞻性观察性临床研究。研究目的为明确接受中高致吐性 化疗患者的急性CINV和迟发性CINV发生率。共纳入298例接受化疗的合格患者（其中HEC67例）； 97%患者接受5-HT3受体拮抗剂治疗，78%患者接受糖皮质激素治疗。患者予以止吐治疗后完成持 续6天的日志（包括呕吐发作、恶心评估及止吐药物应用）。预期与医生/护士观察到的CINV发生率 进行比较。 仅供医学药学专业人士参考 目前顺铂化疗患者的迟发性CINV控制不佳 思考：如何解决？ 仅供医学药学专业人士参考 CINV:各时间段不同神经递质的参与10 10.Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080. 急性 (第1天)迟发性 (第25天) 主要为5-羟色胺 依赖机制：外周 主要为P物质 依赖机制：中枢 081224120 顺铂给药后时间（小时） 仅供医学药学专业人士参考 P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用10,11,12 化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢： 中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心 呕吐均相关。 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。 10.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 11.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648. 12.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as antiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546. 仅供医学药学专业人士参考 阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂10,13,14,15 人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂10 可穿过血脑屏障10 阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质13,14 抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐15 10.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080. 13.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12. 14.Hargreaves R.Imaging substance P receptors (NK-1) in the living human brain using positron emission tomography.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24. 15. Tattersall FD,et al.The novel NK-1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L-758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4):652-63. 仅供医学药学专业人士参考 口服阿瑞匹坦可结合NK-1受体90%以上16 2项单盲、随机、安慰剂对照研究，纳入人群为健康志愿者。第1项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦 （口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关 系。第二项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（30mg、安慰剂，用药14天，n=4）的血浆浓度与结 合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。纹状体/小脑比值根据末次阿瑞匹坦用药24小时后的受 体结合率（PET影像）计算得出。 给予阿瑞匹坦（ 100mg/d，持续 14d）后，纹状体 NK-1受体占用率 达94%，示踪剂与 NK-1受体结合率 大幅下降。 给药前， 示踪剂与 NK-1受体 广泛结 合。 PET示踪剂与NK-1受体结合程度：蓝色提示结合度低，黄色和橘色提示结合度高 16.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry. 2004 May 15;55(10):1007-12. 仅供医学药学专业人士参考 肺癌患者CINV的特点 1 顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展 2 阿瑞匹坦三联方案的止吐优势 3 仅供医学药学专业人士参考 无呕吐症状的患者比例（%） （周期） 一项临床研究，共纳入156例首次接受化疗（顺铂50mg/m2）的肺癌患者，共化疗6个周期。所有患 者均予以止吐治疗（帕洛诺司琼0.25mg+地塞米松20mg+阿瑞匹坦125mg d1，阿瑞匹坦80mg+地 塞米松4mg d1-2）。主要终点为第一个化疗周期完全应答率（无呕吐且未应用挽救性药物），次要终 点为无呕吐和无恶心比例，安全性也予以评估。 17.F Longo,et al.Combination of aprepitant, palonosetron and dexamethasone as antiemetic prophylaxis in lung cancer patients receiving multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy.Int J Clin Pract.2012 August;66(8):753757. 阿瑞匹坦三联方案有效强化肺癌患者 多周期顺铂化疗中的止吐保护作用17 仅供医学药学专业人士参考 阿瑞匹坦三联方案较二联方案 显著提高完全有效率20%18 2项关于阿瑞匹坦预防急性、迟发性化疗相关性呕吐（CINV）的期临床随机双盲安慰剂对照研究，共 有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/ 日 d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞 匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）。对患者进行呕吐发作频率、恶心程度、生活质 量通过功能性生活指数(FLIE)问卷等评估。主要终点为完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。 完全有效率(%) =13% (P9分）的患者使用本品的临床研究资料。 不良反应 阿瑞匹坦联合格拉司琼和地塞米松（阿瑞匹坦治疗组 ）给药方案的总体耐受性良好。临床中出现的主要不良事件为轻 度到中度。 禁忌 禁用于对本品中任何成份过敏者。本品不应与匹莫齐特、 特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。 注意事项 本品是一种剂量依赖性 CYP3A4抑制剂，在主要通 过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用。本品与华法林 同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明 显降低。在本品服药期间和服药后28天内，可使性激素避孕药的 疗效减低。 孕妇及哺乳期妇女用药 尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研 究。只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风险时，才可在妊 娠期间使用阿瑞匹坦。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中 。因此，必须根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止 药物治疗。 儿童用药 在儿童中使用本品的安全性和有效性尚未确定。 老年用药 在临床研究中，老年人（年龄65岁）使用本品的安 全性和有效性与较年轻患者（65岁）相当。因此，老年患者使 用本品无需调整剂量。 药物相互作用 阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、较轻至中度（剂量 依赖性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。药物 相互作用数据来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国 患者的阿瑞匹坦暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相 互作用。 阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼（多拉司琼的活 性代谢产物）的药代动力学的影