心脏疾病用药和血脂调节药课件

第十一章 心脏疾病用药和血脂调节药 心脏疾病的临床表现 心力衰竭 心肌收缩力降低导致 心律失常 心肌细胞的兴奋和传导异常 导致 心绞痛 心肌细胞氧供需平衡失调导 致 第 一 节 强 心 药 Cardiac Agents 强心药的概念 临床上主要用于充血性心力衰竭的治疗 （Congestive heart failure ，CHF） 充血性心力衰竭：心脏不能将血泵至外 周部位，无法满足机体代谢需要，这种 心力衰竭称之。 能选择性增强心肌收缩力的药物 心力衰竭 临床表现 心输出量明显不足，心脏血容量有 所增加 引发症状 血压和肾血流降低 发展成下肢水肿、肺水肿、肾衰竭 和休克 强心药：可以加强心肌收缩的药物，又称 正性肌力药。 药物按作用途径分类 强心苷类 Na+-K+-ATP酶抑制剂 非强心甙类 磷酸二酯酶抑制剂 选择性1 受体激动剂 钙敏化药 强心苷类 百余年来，强心苷类仍是治疗心衰的重要 药物。 临床应用种类：紫花洋地黄强心苷类；毛 花洋地黄强心苷类；毒毛旋花子强心苷类 ；羊角拗强心苷类；夹竹桃强心苷类；铃 兰强心苷类。 主要品种：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C 、毒毛花苷K、铃兰毒苷 这类药物的相同点：性质基本相似 不同点：起效速度、作用强度、作用持续 时间不同。 缺点：安全范围小，强度不够大。 作用机理： Na+-K+-ATP酶（钠泵）存在于细胞膜上 ，维持细胞内外离子梯度，能力用水解释 放能量，使3个Na+离子逆浓度梯度主动转 运出细胞外，同时2个K+主动转运进入细胞 内。 强心苷能抑制Na+-K+-ATP酶，胞浆内游离 的Ca2+浓度升高，平行提高时相和动作电 位的改变和收缩张力，强心。 强心苷类药物组成：糖苷基 + 配糖基 配糖基多为甾体环，代表性结构为： 糖苷基的糖有： 糖的连接方式：多为 -1，4-苷键，少量 -1，4-苷键。 糖苷基不具强心作用，但可影响配糖基的 作用强度，3位羟基上的糖越少，强心作用 越强，糖苷基与配糖基相连的键为-体或 -体对活性物影响。 Haworth中，端基碳原子的构型，看才-OH 与C5(或C4）上取代基之间的关系。在同侧 的为-型，在异侧的为-型。 1，4-苷键:第一个糖的1位羟基与第二个糖 的4位羟基相接 地高辛 Digoxin 异羟基洋地黄毒甙 结构和化学名 3-（O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基- （14）-O-2，6-二脱氧- -D-核-己吡喃糖 基-（14）-2，6-二脱氧- -D-核-己吡喃 糖基）-氧代-12，14 -二羟基-5 -心 甾-20（22）烯内酯 结构特点 强 心 甾 烯 五元不饱和内酯环 A/B,C/D顺式稠合 B/C反式稠合 B -D-洋地黄毒糖 A DC 1，4糖甙 来源 从毛花洋地黄的叶中提 取得到 作用与用途 为中时作用的强心药 空腹口服后约0.51小时起效 适用于病情不很紧急的心力衰竭患者 H3C H3C OO O O H3C OH H H O O H3C O O H3C OH HO OH OH H 洋地黄毒甙 同类药物 磷酸二酯酶抑制剂 选择性地抑制心肌细胞环腺苷磷酸二酯酶， 使cAMP的降解过程受阻，相对增加细胞内 cAMP的水平，促进Ca+内流的药物 + _ + _ + _ + _ + _ + _ +_ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + Na+, K+-ATPase ATPNa+ K Ca+Cl-Na K+K+ 细胞膜 氨力农 Amrinone 5-氨基-3,4双吡啶-6(1H)-酮 氨利酮 临床用途 洋地黄无效的急性重症心力衰竭 心肌梗死引起的顽固性心力衰竭 米力农 Milrinone 2-甲基-6-氧-1，6-二氢-3，4双吡啶-5甲腈 甲氰利酮 本品的作用为氨力农的1030倍 对血压和心率均无明显的影响 对血小板影响小且耐受性较好 作用特点 临床用途 用于其它药物治疗无效的心力衰竭 结构比较 甲氰利酮氨利酮 抗 心 律 失 常 药 Antiarrhythmic Agents 第二节 心律失常:心动规律和频率异常，心房心 室异常激活，运动顺序发生障碍。 心律失常的类型： 心动过速型 心动过缓型 本节只介绍用于心动过速型疾病的抗心 律失常药 心律失常由冲动形成障碍、冲动传导障碍或 二者兼有引起。 心肌细胞生物电产生的基础：心肌细胞跨 膜电位取决于离子的跨膜电-化学梯度和膜 对离子的选择性通透。 心室肌细胞跨膜电位及其产生机理： 1静息电位：心室肌细胞在静息时，细 胞膜处于内负外正的极化状态，其主要由 K+ 外流形成。 2动作电位：心室肌动作电位的全过程 包括除极过程的0期和复极过程的1、2、3 、4等四个时期。 0期：心室肌细胞兴奋时，膜内电位由静 息状态时的-90mV上升到+30mV左右，构成 了动作电位的上升支，称为除极过程（0期 ）。它主要由Na+内流形成。 1期：在复极初期，心室肌细胞内电位 由+30mV迅速下降到0mV左右，主要由K+ 外 流形成。 2期：1期复极到0mV左右，此时的膜电 位下降非常缓慢它主要由Ca2+内流和K+ 外 流共同形成。 3期：此期心室肌细胞膜复极速度加快， 膜电位由0mV左右快速下降到-90mV，历时 约100150ms。主要由K+的外向离子流（ Ik1和Ik、Ik也称Ix）形成。 4期：4期是3期复极完毕，膜电位基本 上稳定于静息电位水平，心肌细胞已处于 静息状态，故又称静息期。Na+、 Ca2+ 、 K+的转运主要与Na+-K+泵和Ca2+泵活动有 关。关于Ca2+的主动转运形式目前多数学 者认为：Ca2+的逆浓度梯度的外运与Na+顺 浓度的内流相耦合进行的，形成Na+- Ca2+ 交换。 心肌细胞按解剖生理特点分为：工作细胞 （非自律细胞）和自律细胞 自律细胞 快反应自律细胞：如蒲肯野氏细胞 慢反应自律细胞：窦房结和房室交界 区（房结区，结希区）细胞 非自律细胞 快反应非自律细胞：心房 肌、心室肌细胞 慢反应非自律细胞：结区细胞 抗心律失常药的作用机理： 通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变粒 子流而改变心肌细胞的电生理特征。 作用途径： 1.降低自律性 药物抑制快反应细胞4相Na+内流，促进 K+外流。 2.减少后除极与触发活动 Ca2+内流增多，发生早后除极。用钙拮 抗剂； Ca2+过多和短暂的Na+内流，发生 迟后除极，用钙拮抗剂和Na+通道阻滞剂。 3.增强膜反应性改善传导（苯妥英钠）或 减弱膜反应性而减弱传导（奎尼丁），取 消折返激动。 4.改变有效不应期及动作电位时程，减少 折返。 药物分类 钠通道阻滞剂：奎尼丁、盐酸美西律 钾通道阻滞剂（延长动作电位时程） ：盐酸氨碘酮 钙离子拮抗剂：维拉帕米 受体拮抗剂：普萘洛尔、阿替洛尔 硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate 9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇 硫酸盐二水合物 来源 从金鸡纳树皮提取得到的生物碱 最早被发现并应用于临床的药物 与抗疟疾药奎宁为非对映异构体 临床用途 阵发性心动过速 心房颤动 早博 盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride 慢心律 结构与化学名 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine hydrochloride 结构特点 与利多卡因相似 H N N O O NH2 临床应用 用于慢性室性心律失常的治疗 室性早搏、室性心动过速 洋地黄过量的中毒性症状 心脏手术所引起心律失常 普罗帕酮（Propafenone) 有1个手性中心 R-型和S-型光学异构体均具有钠通道抑制 作用 对 受体阻断作用，S型是R型的100倍 特点： 口服吸收完全，肝内代谢迅速 临床应用： 用于室性或室上性异位搏动；心动过速； 预激综合症（预激是一种房室传导的异常 现象,冲动经附加通道下传,提早兴奋心室 的一部分或全部,引起部分心室肌提前激动 ；有预激现象者称为预激综合征 ）。 普罗帕酮合成路线 盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride 胺碘达隆 结构和命名 （2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-（二乙氨基） 乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐 作用特点 作用广泛 为钾通道阻滞剂，兼有钠、钙通道阻滞作用 对受体也有一定的阻断作用 起效缓慢 口服吸收较慢、蛋白结合率高 药效持久 体内半衰期平均为25天左右 体内分布广 可积蓄在多种器官和组织中 临床应用 广谱的抗心律失常药 对多种原因引起的心律失常均有效 伴有心绞痛和心力衰竭的患者 其它药物治疗无效时的替代药 也适宜于儿童 盐酸胺碘酮合成路线 抗 心 绞 痛 药 Antianginal drugs 第三节 抗心绞痛药物 心绞痛 冠状动脉供血不足导致的心脏暂时性 缺血、缺氧而发生的疼痛 冠状动脉粥样硬化性心脏病常见症状 心绞痛诱因：氧的供需平衡失调，心肌耗 氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降 低。 治疗途径：1）增加供氧；2)降低耗氧 目前药物主要是通过降低心肌耗氧量而达 到缓解和治疗目的。 抗心绞痛药 通过扩张血管或降低心肌耗氧量而缓减心绞痛 的药物 药物分类 硝酸及亚硝酸酯类（本章内容 ） 钙离子拮抗剂 -受体阻断剂 中药 硝酸及亚硝酸酯类 1857年引入临床，目前临床使用的已超过 10种。 此类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸 而成的酯。 临床使用品种：硝酸甘油、丁四硝酯、戊 四硝酯、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨 醇酯（硝酸异山梨醇酯的代谢物）、甘露 六硝酯、吗多明、硝普钠 该类药物通过生物转化形成NO而起作用。 硝酸酯的作用比亚硝酸酯强，原因：硝酸 酯较易吸收。 特点：吸收快、起效快 硝酸甘油 Nitroglycerin 临床应用 治疗心绞痛 速效、短效的抗心绞痛药物 不良反应 可引起头痛、眩晕和昏厥 严重时出现恶心、呕吐及心动过速 过量时出现口唇青紫、气短、虚脱和抽搐 硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate 1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-硝酸甘油酯 消心痛 临床应用 长效抗心绞痛药物 心绞痛的预防 冠心病的长期治疗 心肌梗塞后心绞痛症状持续存在时的治疗 单硝酸异山梨醇酯 isosorbide-5 mononitrate O O H H O2NO OH 1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2-羟基-5-硝酸甘油酯 作用特点 作用等同于硝酸异山梨酯 减轻了头痛的不良反应 水溶性增加所致 可制备成注射剂 第 四 节 血 脂 调 节 药 高脂血症 人体血浆中胆固醇和甘油三酯含量超过正常标准 正常指标值 胆固醇230mg/100ml 甘油三酯140mg/100ml 高脂血症的诊断标准 血脂的分类 乳糜微粒（CM） 含8694%甘油三酯、1%胆固醇 极低密度脂蛋白（VLDL） 含5565%甘油三酯、1214%胆固醇 低密度脂蛋白（LDL） 含812%甘油三酯、510%胆固醇 中密度脂蛋白（IDL） 含510%胆固醇 高密度脂蛋白（HDL） 含35%胆固醇 血脂在血管中的示意图 血脂的来源 外源性血脂 从食物中摄取的脂类物质经消化吸收进入血液 内源性血脂 由肝脏、脂肪细胞及其它组织合成释放入血液 高脂血症的分类 高胆固醇血症 LDL 高甘油三酯血症 VLDL CM 混合型脂血症 VLDL LDL 高脂血症的危害 诱发心脑血管疾病 冠心病 高血压 脑血栓 血脂的危害示意图 血液流动示意图 调节血脂的重要性 调整血液脂蛋白比例 消除动脉粥样硬化 治疗心脑血管疾病的重要手段 药物分类 降低胆固醇和低密度脂蛋白药 他汀类（羟甲戊二酰辅酶A还原 酶抑制剂） 胆汁酸螯合剂（自学） 降低甘油三酯极低密度脂蛋白药 苯氧乙酸类 烟酸及其衍生物 洛伐他丁 Lovastatin (S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)- 1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8- 2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2- 四氢吡喃基-乙基-1-萘酯 结构式和化学名 从红曲霉素，土曲霉素培养液发现的产物 来源 内源性胆固醇由乙酸在细胞内合成 羟甲戊二酰辅酶A被催化还原为甲羟戊酸 体内合成胆固醇的关键步骤 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成过程中限速酶 羟甲戊二酰辅酶A还原酶的作用 作用机理 当还原酶被抑制后甲羟戊酸形成受阻 使内源性胆固醇不能合成 细胞内胆固醇浓度降低发生代偿性调节 细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强 大量LDL被摄取使血浆总胆固醇浓度降低 肝细胞胆固醇减少使VLDL合成及释放也相应减少 临床用途 用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症 冠心病和脑中风的防治 一日一次20mg，晚餐后服用 半合成他汀类药物 辛伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂 适应症 饮食调节无效的原发性高胆固醇血症 作为饮食和运动的辅助疗法 氟伐他汀钠的合成 苯氧乙酸类药物 1962年，发现苯氧乙酸类化合物可降低血 胆固醇和总血脂。 代表药物：氯贝丁酯；吉非贝齐 氯贝丁酯 为前药，代谢成氯贝丁酸起作用 氯贝丁酯合成 对氯苯酚反应不完，需做限量检查 吉非罗齐 Gemfibrozil 结构与化学名 5-（2，5-二甲基苯氧基）- 2，2-二甲基戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid 结构特点 羧基 药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物 脂肪酸 芳基 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成 以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物 对动物和人均有降低胆固醇合成作用 药物发现 临床用途