型糖尿病治疗的新理念课件

2型糖尿病治疗的新理念 内 容 血糖控制面临挑战和策略 高血糖，低血糖，血糖波动 新版糖尿病指南要点 糖尿病的治疗方案选择 1) Wenying Yang et al. N Engl J Med 2010: 362:1090-1101 2) 中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂 志. 2008; 24(2) 3) 中国14省市糖尿病和代谢综 合征得患病率调查 中国糖尿病患病率迅速增长 调查年份 糖尿病发病率% 糖尿病控制面临的挑战 高 患病率 低 达标率 随访3.5年强化治疗组死亡率高而中止强化治疗 强化治疗组严重低血糖年发生率高（ 3.3% vs 1.1%） 发生过严重低血糖的患者死亡率高（3.1% vs 1.2%） ACCORD：治疗对血糖控制的影响ACCORD：治疗对全因死亡率的影响 HbA1c(%) 时间(年) 强化治疗 强化治疗 标准治疗 标准治疗 发生事件的患者(%) ACCORD： 低血糖可能抵消血糖达标的获益 时间(年) N Engl J Med, 2008; 358: 25452559 6.4% 7.5% VADT 低血糖是心血管事件的重要危险因素 对心血管有益对心血管有害 EASD 2008 风险化 糖尿病人低血糖发生率高于想象 无感知的低血糖可能被漏报 在连续3天血糖监控1 70以 上的低血糖发生在晚上 其他研究者也有类似发现2,3 1. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492. 0 25 50 75 100 所有糖尿 病患者 1型糖尿病 患者 患者比例, % 2型糖尿病 患者 55.7 62.5 46.6 发生1次未识别的低血糖事件的患者, % n=70n=40n=30 1型糖尿病2型糖尿病 SH发生率6倍 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 SH发生率9倍 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 事件/病人/年 事件/病人/年 有感知的低血糖无感知的低血糖 有感知的低血糖 无感知的低血糖 1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Diabetic Med 20；1016-1012,2003 无感知低血糖增加 严重低血糖(SH)的发生危险6-9倍 2.83 0.48 0.22 2.15 即使轻度低血糖也对患者有危害 轻微低血糖 夜间无症状 性低血糖 无低血糖 前期症状 无意识性 低血糖 反复 发作 严重低血糖 预后不良 内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭 感知 阈值 下调 1.Bber E,et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Sep;18(9):831-41 2.PHILIP E, et al. Diabetes Care 26:19021912, 2003 3.张良岩，2002 年第42 卷第1期山东医药 老年患者更易发生严重低血糖 3.0 3.5 4.0 2.5 动脉血糖（mmol/L） 年轻患者 感知低血糖阈值 发生严重低血糖阈值 老年人不仅对低血糖感知阈值下降 而且严重低血糖的阈值高于年轻人 Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41. 老年患者 0.00.20.80.1 P7.0%), 则进则进 入下一步治疗疗 2010年CDS指南推荐 四线药线药物治疗疗 基础础胰岛岛素 + 餐时时胰岛岛素 或 每日3次预预混胰岛岛素类类似物 基础础胰岛岛素或预预混胰岛岛素 或 二甲双胍 A1C 6.5 7.5% Monotherapy 2 - 3 Mos. 2 - 3 Mos. 2 - 3 Mos. Dual Therapy MET+ GLP-1 or DPP4 or TZD SU or Glinide A1C 7.5 9.0% Dual Therapy 2 - 3 Mos. 2 - 3 Mos. Triple Therapy MET+ GLP-1 or DPP4 + TZD GLP-1 or DPP4 + SU TZD A1C 9.0% No Symptoms Drug Naive Under Treatment INSULIN Other Agent(s) Symptoms INSULIN Other Agent(s) INSULIN Other Agent(s) Triple Therapy AGI -Glucosidase Inhibitor DPP4 DPP-4 Inhibitor GLP-1 Incretin Mimetic Met Metformin SU Sulfonylurea TZD Thiazolidinedione A1C Goal 6.5% MET+ GLP-1 or DPP4 SU TZD GLP-1 or DPP4 TZD MET+ GLP-1 or DPP4 TZD Glinide or SU TZD+GLP-1 or DPP4 MET+AGI MET DPP4 GLP-1TZD AGI MET + GLP-1 或 DPP4 + TZD Glinide or SU INSULIN Other Agent(s) 美国临床内分泌医师协会AACE： 1 中国糖尿病患病率； 2 中国糖尿病诊断标准； 3 糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗 2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点 综合控制目标 指标目标值 血糖(mmol/L) 空 腹 非空腹 3.97.2 mmol/L (70-130 mg/dl) 10.0 mmol/L (180 mg/dl) HbA1C(%)7.0% 血压(mm Hg)130/80 BMI(Kg/m2)24 TG (mmol/L)1.7(150 mg/dl) LDL-C (mmol/L)未合并冠心病 2.6(100mg/dl) 合并冠心病 1.8(70 mg/dl) HDL-C (mmol/L)男性 1.0 (40 mg/dl) 女性 1.3 (50 mg/dl) 尿蛋白排泄率 20g/min (30 mg/d) 尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性 2.5(22mg/g) 女性 3.5(31mg/g) 主要有氧活动（分钟/ 周）150 2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿） Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243- 254 HbA1c(%) 7891011126 15 13 11 9 7 5 3 1 相对风险 % HbA1C治疗目标 糖尿病视网膜病变 糖尿病肾病 神经病变 微蛋白尿 控制血糖：HbA1c达标至关重要 从10%降到9%对降低并发症的意义大于从7%降到6% DCCT：糖尿病并发症危险与HbA1c水平密切相关 HbA1c控制目标：6.5% or 7.0% ? HbA1c控制目标 7.0%), 则进入下一步 主要治疗途径 备选治疗途径 2010年中国2型糖尿病防治指南 二甲双胍 AGI或胰岛素促泌剂 生 活 方 式 干 预 我们需要怎样的治疗方案 u针对亚洲T2DM患者病理生理特点 有效性： 疗效确切 安全性： 副作用最小化 顺应性： 简化治疗 美国糖尿病 胰岛素抵抗 亚洲糖尿病 胰岛素分泌受损 4 0.55 0 白人 (Welch) 日本人 (Taniguchi) 胰岛素敏感性胰岛素分泌 0 20 40 60 80 100 80120160200 FBS (mg/dl) 美国白人 (DeFronzo) 日本人 (Seino) 胰岛素早期时相分泌受损 2型糖尿病亚洲和白人患者存在差异 亚洲2型糖尿病患者的特征 大多数日本2型糖尿病是非肥胖者 （平均BMI 4.9及5.3 mmol/l，胰岛功能开始下降 全国糖尿病调查-07-08年 中国T2DM患者 餐后2小时血糖与胰岛功能的关系 调整年性别、BMI 后, （I30/G30）/HOMAIR 与餐后血糖的关系，在非肥胖和 肥胖患者，2小时血糖分别90及 110 mg/dl时，胰岛功能开始下降 I30/G30)/HOMAIR 全国糖尿病调查-07-08年 中国T2DM患者 按餐后血糖分层胰岛功能下降的比例 KDMNDM-200-180-170-160-150-140 肥胖(%)90.6489.056557.1454.7238.8335.1731.74 非肥胖 (%)93.189.2266.6761.761.5450.8539.636.13 总计总计 (%)9189.165.4858.756.9643.4636.8833.5 -130-120-110-100-90-80-70 肥胖(%)27.4824.1716.6224.2419.571625 非肥胖 (%)37.7527.3222.0822.0919.0518.824.68 总计总计 (%) 32.2125.5119.422.9719.2517.5124.81 在NGT 人群中， BetaFunc 中位数为6.75，四分位数为3.89和11.65、以 3.89 为正常值的分界，确定不同餐后血糖水平胰岛素分泌异常的比例。 全国糖尿病调查-07-08年 中国2型糖尿病患者开始胰岛素治疗 时HbA1c水平已很高 IMPROVE研究 中国T2DM患者开始诺和 锐30治疗时基线资料 IMPROVE Study, Wenying et al Diabetes 2007; 56(Suppl. 1):2478-PO PRESENT Study, Shestakova et al Diabetes 2007;56(Suppl.1):0632-P 中国 入组患者数20,667 平均BMISD(kg/m2)24.7 3.2 平均糖尿病程SD(年)4.9 5.0 平均HbA1c SD(%)9.5 2.1 中国 样本人群11,662 平均BMI（kg/m2）24.29 2.68 患糖尿病时间（年）5.02 4.51 平均HbA1c(%)9.08 1.75 PRESENT研究 中国T2DM患者开始诺和 锐 30治疗时基线资料 胰岛素补充治疗 u基础胰岛素治疗 睡前或早餐前注射一次NPH或长效胰岛素类似物 或NPH bid 缺点: 血糖明显升高者效果差，不足以使餐后血 糖控制到满意范围 胰岛素替代治疗 u当每日胰岛素剂量 40u效果欠佳时，应考虑胰 岛素替代治疗 多次胰岛素注射 胰岛素泵治疗 胰岛素的作用 控制血糖达标,减少并发症 但胰岛素的作用不仅仅是降低血糖 控制血糖达标,减少并发症 有效恢复磺脲类口服药失效 部分恢复-细胞功能 增加胰岛素敏感性 抑制氧化应激,炎症反应,减少并发症 胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖 联邦优思灵联邦优思灵USLINUSLIN 重组人胰岛素系列产品（重组人胰岛素系列产品（R R，N N，30R30R，50R50R） 采用目前最先进真核表达系统 独特的毕赤酵母表达技术 原核细胞 真核细胞 大肠杆菌 酿酒酵母、毕赤酵母 CHO细胞 细胞因子、蛋白质细胞因子、蛋白质 单克隆抗体 低等真核细胞 高等哺乳动物细胞 更接近人类细胞！ 特点 表达系统 蛋白翻译后 加工 高密度 发酵 诱导物表达方式表达量 毕赤酵母 （联邦制药） 有可甲醇细胞外高 酿酒酵母 （诺和诺德） 有（易过度 糖基化） 不可IPTG 细胞外(分 泌能力差) 较低 大肠杆菌 （礼来,通化东宝 ，拜耳，甘李） 无可IPTG细胞内高 表达系统对比 采用毕赤酵母的最大优势是：胰岛素纯度高！ 胰岛素是细菌通过分泌进行表达的，不需要将