儿童结核 病的诊断和治疗赵顺英课件

儿童结核病的诊断与鉴别诊断 首都医科大学附属北京儿童医院 江载芳 结核病的流行状况(1) 成人结核病的流行状况：25年3次流调显示下 降速度不够理想。估计目前全国有活动性肺结核病 人近500万，其中涂阳肺结核病人150万，每年有12 万人死于结核病。 我国每年新发现结核病人占全球总数的16%。 2000年WHO认定全球22个结核病高负担国家，我 国即在其中。目前，我国结核病人数位居全球第二 ，仅次于印度。我国耐药结核问题严重，耐多药结 核病（MDR-TB）人数位居世界第一。 三次流调疫情状况 Epidemiological Situation of TB Based on Three Prevalence Surveys 患病率 Prevalence 涂阳患病率 (+) Prevalence 结核病的流行状况(2) 儿童结核病的流行状况：根据 年全国结核病的流调结果，我国014岁小 儿肺结核患病率为./10万，较前下降 不够理想。 Prevalence of TB in Children 0-14 years (1/100,000) 1979 1990 2000 Pulm.TB 241.7 172.1 91.8 Sm(+) cases 10.1 7.46 6.72 从我院每年收治儿童结核病的病例分析， 发现小儿结核病有回升趋势。以近4年来我 院结核病房全年收治的所有结核病人为例： 年度例，年度7例 ，年度例， 3年度104例 ，具体的变化表现在： (1) 重症肺结核和结脑增多，如粟粒性 肺结核住院病儿在年为例， 年为例，年为例 、2003年为2例。 结脑在年为20例, 年 为31例，年为35例、2003年40例 。 (2) 年长儿童和青少年浸润性肺结核和粟 粒性肺结核病人增多，粟粒性肺结核合并 结脑的人数有增多趋势。 青少年浸润性肺结核（痰涂阳病例） 年为0例，年为0例， 年为例、2003年为2例。 (3) 小儿骨结核在1998年以前的10年间未 曾见到，但近23年却又收治了10多例， 其中有3例为已多年少见的结核性指 (趾) 炎或骨气臌。 (4) 耐多药结核病人数 (MDR-TB) 增多。 年未发现，年例， 年例、2003年例 。 小儿结核病回升原因 小儿结核病的回升与整个结核病控制管理不够 有力有关。 此外，小儿结核病之所以重症及肺外结核增多 ，原因之一是未能早期发现和及时诊断。我们观 察到儿童肺结核在外院确诊的不足30%，多数肺 结核病在外院诊断为发热待查、反复呼吸道感染 、肺炎和先天性肺囊肿等。一些结脑也长期不能 确诊，而以发热待查、难治性化脑等转入我院， 延误了早期治疗的时机。 女，8月，因反复发热、咳嗽4个月， 气促半月入院。患儿在外院根据胸片 诊断肺炎，间断应用抗生素治疗，病 情时好时坏，入院前半月胸片提示空 洞形成，诊断为先天性肺囊肿，行手 术切除肺叶，术中发现右侧整肺叶干 酪性坏死，术后发生惊厥，最后诊断 干酪性肺炎、结脑，患儿最终死亡。 男，岁，因反复发热、咳嗽3月入院 。患儿在外院根据胸片诊断肺炎，应用抗 生素治疗，病情曾一度好转，一月后又反 复，仍间断应用抗生素治疗约一月，体温 退，但咳嗽仍存在，复查胸片后更改诊断 为肺结核。我院纤维支气管镜检查右上支 气管干酪性物和肉芽组织阻塞, CT提示右 上叶空洞及支气管扩张。 儿童结核病的诊断 儿童结核病的诊断依据临床和影像学表 现、接触史、结核菌素试验、血清学检查 、病原学检查等综合决定。 细胞核 结核病诊断进展 细胞膜 DNA mRNA 翻译 蛋白质 病原学诊断组织学诊断 临床表现 基因诊断 生化诊断 血清学诊断 临床诊断 1接触史：由于儿童结核病绝大多数由 成人传染而来，故明确的结核病接触史对 于儿童结核病的诊断最重要。 我们总结3040%的结核病患儿有密 切（一级或二级亲属）有活动性肺结核病 史。 表六 接触儿患病率(%) (110名活动性结核成人的名接触儿15年观察) 患病率 累计患病率 累计患病率 痰菌(+) 痰菌(-) 206人 5.8% 7.6% 10.2% 1.9% 0 9.7% BCG 1 5.5% 接种 2 3.5% 3 0 2临床表现：为结核中毒症状和器官受累 的症状。但一般中毒症状及呼吸道症状不 明显，与高热和胸片表现不相称，为小儿 肺结核特点。 3结核菌素皮肤试验： PPD试验阳性除 外卡介苗接种反应，对于儿童结核病的诊 断具有较大价值，为当前重要的诊断依据 。根据我们观察，儿童结核病PPD试验阳 性率约为90%95%。 自然感染与BCG接种后结素反应鉴别 颜色 质地 厚度 边缘 面积 15mm 强+时间 自然 深红 硬 厚 清楚 大 多见 常见 长 感染 BCG 淡红 不硬 薄 不清 小 无 极少 短 反应 不同人群的结素(+)标准 （美国1990s） 5mm 10mm 15mm 高危人群中： 高危人群中： 低危人群 传染性病人接触者 TB高发地区居民 HIV 感染者 贫穷地区居民 免疫功能低下者 吸毒人群 肺X线有异常者 医疗单位人员 某些疾病患者 4岁婴幼儿 但应注意PPD阴性不能除外结核病。 多见于重症结核病。 男，4月，主因咳嗽伴间断发热2月入 院。胸片提示双肺中下野片影，左上肺片 影内可见2个空洞，纵隔增宽，PPD阴性， 胃液涂片抗酸杆菌阳性，抗结核病治疗有 效。诊断原发肺结核伴左肺干酪性肺炎。 PPD试验的最大缺点是特异性差。除结核杆菌 感染外，非结核分支杆菌感染和BCG接种后均 可（+）。 为诊断非结核分支杆菌（NTM）感染，国外 已制作出NTM的各种Sensitins如PPD-B, PPD-K PPD-Y, PPD-G等，同时和结核杆菌提取出的 PPD-S作皮试比较，可以区分结核感染和NTM 感染。 近十年来发现结核杆菌高度特异的抗原能够更 好区分BCG接种后反应、NTM感染和结核感染 ，如24Ka抗原即MPB64（MPT64）只存在于结 核杆菌和少数几型BCG株而不见于任何NTM； ESAT-6和CFP10只存在于结核杆菌和少数几株 NTM而不见于任何BCG株。 因此 ，利用MPT64作皮试（Patch test）可准 确地区别活动性结核和BCG接种后反应；利用 ESAT-6和CFP10在人体作皮试以及在体外刺激 全血淋巴细胞后，检测IFN-水平可区分BCG接 种和结核感染。这些特异的抗原制成的皮试液目 前正在进行临床观察，可望不久可用于临床诊断 。 Diagnostic Ags in Mycobacterial Species Strain tested ESAT-6 CFP10 MPT64 TB M tuberculosis + + + Com M africanum + + + M bovis + + + Gothenburg - - + Morean - - + tice - - + BCG tokyo - - + danish - - - glaxo - - - montreal - - - pasteur - - - Diagnostic Ags in Mycobacterial Species(Cont.) Environmental Strains ESAT-6 CFP10 MPT64 M kansasii+ + - M marinum + + - M szulgai+ + - M gordonii- - - M avium- - - M intracellular- - - M terrae- - - M fortuitum - - - M chelonae- - - M smegmatis - - - 4全血特异性IFN-检测：全血经抗凝后 ，与上述结核杆菌特异性的抗原如ESAT-6 和CFP-10抗原，培养过夜，再用ELISA等 方法检测培养上清液中IFN-的水平，可区 分结核病人和BCG接种者以及NTM感染者 。目前已有试剂盒（Quantic Feron-TB IFN-kit）用于检测。 除测IFN- ，体外又可测定抗原特异性 、分泌IFN-的T淋巴细胞数量，此方法为 ELISPOT （Enzyme linked Immuno Spot Test, 酶联免疫斑点试验）。 机制为致敏 的T淋巴细胞接受特异性抗原如ESAT-6和 CFP10 ，即释放出IFN- ，使T淋巴细胞出 现黑班，计数带黑班的T淋巴细胞数目，协 助诊断。 IFN-r IFN-aIL-8,etc IFN-r INF-aIL-8,etc Measurement of induration 外周白细胞 16109/ /L ,N为76%，CRP120mg/L，PPD5u （+），卡疤阴性。 临床考虑脓胸和结核性胸膜炎待鉴别. 最后胸水结核杆菌培养阳性确诊为结核性 胸膜炎。 6聚合酶链反应技术（PCR）检测：近年 来PCR技术用于结核病病原的检测，虽然 该方法尚存在一些技术问题，但与结核菌 检测的涂片法和培养法比较，具有快速、 敏感性高、特异性强等优点，一般需1到2 天，使结核菌的快速检出得到了解决。另 外，由于阳性率大大提高，对排菌量少的 病例具有重要的诊断意义。但需注意假阳 性和假阴性问题。 PCR 基因扩增法(续) 应注意假(-)与假(+)问题 假(+): 假(-): 外源性污染 标本中有抑制物 引物特异性不高 标本前处理与DNA提取不当 电泳结果误判 试剂质量低下 操作人员技术差 7 核酸杂交（ NAA）技术：在PCR基础 上用核酸探针（DNA probe）进行杂交、 扩大并查出特异靶序列，敏感性和特异性 均高。2000年FDA推出两种NAA系统，已 投入市场。 8. 结核菌成分检测：结核菌结构成分的 检测：如结核硬脂酸（10-甲基十八烷酸） 是结核菌体结构中特有成分，可从病人痰 、血清和脑脊液中查出。具有较高的敏感 性和特异性，但需用价格昂贵的气相-色谱- 质谱仪，限制了其在临床的应用。 9. 血清学诊断 血清学诊断结核病已有近百年历史 ，但检测结果不满意。自近十几年由于抗 原提纯和单克隆技术出现才有了新的进展 。因为小儿细菌学检查阳性率低，常难借 以达到确诊的目的。因此血清学检查可能 对小儿更有意义。包括血、呼吸道分泌物 、支气管灌洗液（BALF）、脑脊液等标本 中的结核菌抗体、抗原和特异性免疫复合 物的检测。 血清学诊断（2） 一 检测结核杆菌抗体 目前应用的抗原有 结核蛋白抗原：如 38KD, 30/31KD, 71KD, 14KD, 19KD, 43KD, 45/47KD 结核杆菌糖脂抗原:如 SAGA1, B1和C, PGL-Tb1, LAM 检测方法: ELISA, ABC-ELISA 二 检测结核抗原 90年代后用单克隆抗体检测, 提高了特异性 检测方法:ELISA ABC-ELISA 双抗体夹心ELISA, LPA 10影像学检查：X线检查能指出结核病 的范围、性质、类型和病灶活动或进展情 况。重复检查可以有助于结核与非结核疾 患的鉴别。肺CT在肺部隐性病灶或纵隔淋 巴结、胸膜、胸壁病变方面优于X线片。 头颅CT能显示脑积水、脑梗塞、脑结核球 等信息。磁共振成像对肺部病变的显示不 如CT，但对纵隔器官及淋巴结等显示较 CT优越，对脑部结核，特别是脑结核球的 显示较CT更佳。 11纤维支气管镜检查 对结核病的诊断有很大帮助。可观察到 （1）肿大淋巴结造成支气管受压、移位。 （2）支气管内膜结核病变包括溃疡、穿孔 、肉芽组织、干酪坏死等。（3）采集分泌 物、支气管肺泡灌洗液找结核菌。（4）取 病变组织（溃疡、肉芽肿）进行病理检查 。 我们诊断的一些原发性肺结核病例，其胸片 表现为肺不张，因发生淋巴结-支气管瘘，胸片或 CT淋巴结肿大不明显，这些病例主要依纤维支 气管镜检查发现气管或支气管内肉芽肿、干酪性 坏死病变确诊。 个别病例临床不典型，经支气管肺泡灌洗液 找到结核菌确诊。 男，3岁8月，因间断发热、左上肺不张3 月，无卡疤，PPD（+），纤维支气管检查 发现肉芽肿和干酪性坏死物质，纤维支气 管镜检查见图，病理检查符合结核。 12活体组织检查 经皮肺穿刺或经胸腔镜肺活检或淋巴结 活检作病理和病原学检查，有助于特殊疑 难病例的确诊。 近年来，我们对5例疑难肺结核病儿童进行了经胸腔镜 肺活检（4例）、CT引导下经皮肺活检（1例），均确诊 为肺结核。 1例发病急，肺部阴影出现快，腋窝淋巴结钙化，怀疑 肺结核，活检后病理证实。 2例为肺部类圆性病灶，活检后病理证实为肺结核。 1例怀疑浸润性肺结核合并支气管播散，因有杵状指， 活检后病理证实为肺结核。 1例影像无法鉴别是肺结核、恶性淋巴瘤，活检为为肺 结核。 女，12岁，因高热1月入院。患儿2年前 患乳糜性心包炎，未正规应用抗痨药物。 本次发热2周后进行胸片检查，外院考虑粟 粒性肺结核转入我院。我院行CT检查后发 现纵隔淋巴结明显肿大，强化不明显，胸 腺肿大，肺内粟粒病变不典型，有网状病 变，考虑淋巴瘤不除外。遂进行肺活检。 病理证实为肺结核。 肺结核的鉴别诊断 我们将肺结核容易误诊的疾病大致归类 如下： （1）各类肺炎 （2）先天性肺疾病 （3）结缔组织疾病、发热待查 在肺结核误诊的疾病中，最常见误诊为 各类肺炎（无论原发或继发性肺结核） 。 这类误诊的病例较多。 男，8月，因间断发热、咳嗽2个半月入 院。在当地诊断肺炎，治疗后胸片不见好 转，考虑肺结核转入我院。胸片见后，入 院后检查无卡疤，PPD1u（+），纤维支 气管镜发现左支气管肉芽肿阻塞，诊断原 发性肺结核合并支气管结核。 在肺结核误诊的疾病中，少部分病例 误诊为先天性气道、肺发育畸形。主要见 于（1）如果患儿出现喘息，经治疗不见好 转，误诊为先天性气管软化；（2）如果胸 片出现空洞、误诊为先天性肺囊肿等。 男，6月，蒙族。因咳嗽伴间断发热1月 、喘息1周入院。胸片见图，当地医院诊断 先天性肺囊肿合并感染，拟手术转入我院 。查体无卡疤，PPD（+），其母胸片有 活动性肺结核，结合患儿胸片，诊断肺结 核。 在肺结核误诊的疾病中，部分患儿由 于长期发热误诊为结缔组织疾病或发热待 查，主要见于（1）原发性肺结核患儿，因 未仔细阅读胸片，忽视肺门淋巴结肿大或 小的原发病灶或肺内病灶用结缔组织疾病 解释（2）早期粟粒病灶不明显，应用激素 治疗后粟粒病灶延迟出现。 女，1岁，间断发热月、咳嗽10天入 院。当地诊断类风湿全身型，口服强的松 激素治疗月，只要强的松减量，患儿体 温复升， 10天前出现咳嗽，即行胸CT 检 查，见图，诊断原发肺结核伴空洞形成。 回顾患儿病初15天（激素治疗前15天） 胸片，肺门淋巴结模糊、肿大，诊断肺结 核。 男，14岁，因发热2月入院。2月发现双 侧胸腔积液、诊断支原体肺炎，治疗后咳 嗽消失，但体温不降，诊断类风湿全身型 ，应用激素治疗，体温控制不满意，入院 后复查胸片发现双肺有粟粒样阴影，减停 激素，动态复查胸片，粟粒样阴影逐渐变 为典型粟粒肺，最后诊断粟粒性肺结核。 误诊原因： 1. 未曾考虑到儿童肺结核 2 . 不太熟悉肺结核相对特异的临床表现和 影像表现 3 . 忽视寻找结核病的感染依据（如结核病 接触史、PPD皮试） 如何提高儿童结核病的诊断水平 1. 首先应想到结核病是一常见病，有警惕性 2. 应了解儿童结核病的表现。 3. 应了解综合诊断方法，即结合结核病接触史， 卡介苗接种史，临床表现，结核菌素试验，X线 检查，病原学等综合判断。 4. 克服单纯的影像观念，不典型的结核病影像容 易误诊为其他呼吸道疾病。 疑难病例难于确诊时，应及早做纤维支气管 镜检查，甚至肺活检检查 表1 小儿抗结核药物 异菸肼 10mg（不300 mg/d） 口服 肝毒性、末梢神经炎 过敏、皮疹和发热 利副平 10 mg（不450 mg/d） 口服 肝毒性、恶心、呕吐和流感 征候群 链霉素 20-30mg（不0.75 g/d） 肌注 VIII颅神经损害、肾毒性 过敏、皮疹和发热 吡嗪酰胺 20-30mg 口服 肝毒性、高尿酸血症、关节 疼、过敏、和发热 乙胺丁醇 15-25mg 口服 视神经炎、 皮疹 乙硫异菸胺 10-15mg 口服 胃肠道反应、肝毒性、神经毒 丙硫异菸胺 过敏、皮疹和发热 卡那霉素 15-20mg 肌注 肾毒性、VIII颅神经损害 、 表表2 2 各型结核治疗方案各型结核治疗方案 结核类型结核类型 短程化疗方案短程化疗方案 潜伏结