抗菌药物应用的与策略2011年7月申正义课件

1 抗菌药物临床应用的原则与策略 华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科 申正义 2 世界卫生组织遏制抗菌药物耐药性全球战略（2001） WHO Global Strategy For Containment of Antimicrobial Resistance 预防抗菌药物耐药性运动（2003） Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance 抗菌药物临床应用指导原则（2004） 卫生部： 关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知(2008.4.15) 关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知(2008.7.2) 关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知(2009.3.23) 以严格控制I类切口手术预防用药为重点，进一步加强 围手术期抗菌药物预防性应用的管理。 严格控制氟喹诺酮类药物的临床应用。 严格执行抗菌药物分级管理制度。 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌 药物临床应用预警机制。 4 中国瑞典抗生素耐药研讨会在北京召开 (2009年4月28日中国和瑞典卫生部主办) 陈竺与玛丽亚拉尔松发表署名文章 中国和瑞典共同努力，为后代挽救抗生素 具体措施： 1.科学评估抗生素耐药的卫生与经济负担 2.促进抗生素合理使用 3.提出政策建议 5 卫生部（2009.11.25） 普通外科类（清洁）手术围手术期预防用抗 菌药物管理实施细则（征求意见稿） 剖宫产手术围手术期预防用抗菌药物管理实施 细则（征求意见稿） 中法医院感染控制研讨会（2010.3.812.北京） 卫生部办公厅关于做好“超级细菌”应对工作 的通知（2010.8.20） 一、进一步加强抗菌药物合理应用管理 二、加强对重点患者的检测和监测 三、进一步加强医院感染预防与控制 四、加强相关知识宣传和公众教育 6 卫生部、国家食品药品监督管理局、工业和信 息化部及农业部颁发（卫医政发201128号） 全国抗菌药物联合整治工作方案 抗菌药物耐药性问题越来 越严峻，许多国家正在采 取行动，但需要作出紧急 和巩固的努力以避免倒退 到发现抗菌药物之前的时 代。 在2011年的世界卫生日， 世界卫生组织将推出六点 政策一揽子计划，制止抗 菌素耐药性的传播。 世界卫生日2011年4月7日 1.制定并执行一套完整的、有资金支持的国家计 划 2.加强监测与实验室能力 3.确保不间断获得质量有保证的基本药物 4.规范并促进药物的合理使用 5.加大感染防控力度 6.促进创新和新工具的研发 六点政策一揽子计划 卫生部办公厅文件（卫办医政发201156号） 1.明确抗菌药物临床应用管理责任制 2.开展抗菌药物临床应用基本情况调查 3.建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系 4.严格落实抗菌药物分级管理制度 5.加强抗菌药物购用管理 关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通 知（2011年4月18日） 重点内容 6.抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内 7.定期开展抗菌药物临床应用监测与评估 8.加强临床微生物标本监测和细菌耐药监测 9.严格医师和药师资质管理 10. 落实抗菌药物处方点评制度 11. 建立省级抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网 12. 建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度 13. 严肃查处抗菌药物不合理使用情况 具体目标 减少抗菌药物品种：二级医院 3日97%28% 抗菌药物耐药 35%15% 住院时间 平均/中位数14.7 / 9 days9.4 / 4 days 病死率 (30日)31%13% 抗菌药物费用 平均 /总计$640 / $16,004$259 / $6484 12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults Step 10: Stop treatment when infection is cured or unlikely 32 二、尽早确立病原菌及药物敏感性 抗菌药物品种的选择，原则上应根据病原菌种类及 药敏结果而定。有条件的医疗机构，在开始治疗前 ，先留取标本，送细菌培养，尽早明确病原菌和药 敏结果。 提高标本送检率与送检标本合格率 33 事实: 恰当的抗菌药物治疗(正确选药、时机、剂量、途径及疗程)可挽救生命 行动: 病原菌培养 针对最可能的病原菌及当地药敏资料进行经验治疗 根据培养及药敏结果进行针对性病原治疗 合理应用抗菌药物 第3项措施:针对性病原治疗 (Target the pathogen) 12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults 34 重症监护患者不恰当抗菌药物治疗的情况 Source: Kollef M, et al: Chest 1999;115:462-74 社区感染 医院感染 社区感染并发医院感染 不恰当抗菌药物治疗 (n = 655 ICU 感染患者) 患者分组 % 不恰当治疗 17.1% 34.3% 45.2% 12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults Step 3: Target the pathogen 35 不恰当抗菌药物治疗对病死率的影响 Source: Kollef M,et al: Chest 1999;115:462-74 12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults Step 3: Target the pathogen 感染患者例数 不恰当治疗 恰当治疗 42.0% 病死率 17.7% 病死率 相对危险度 = 2.37 (95% C.I. 1.83-3.08; p 85%） 57 （2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 铜绿假单胞菌 肠杆菌科细菌 革兰阳性球菌 58 二、头孢菌素类 抗菌作用强 耐青霉素酶 疗效高 毒性低 过敏反应较少 根据抗菌谱 抗菌活性 内酰胺酶稳定性 肾毒性分四代 第一代头孢头孢 菌素 品种：头孢唑啉 头孢拉定 头孢硫脒 ； 头孢氨苄 头孢羟氨苄等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌（除外MRS、肠球菌） 有良好作用，如MSS、溶血性链球菌、 肺炎链球菌； 2. 对革兰阴性杆菌作用差：流感嗜血杆 菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌； 59 3. 头孢唑林常用于预防手术切口感染； 4. 对-内酰胺酶不稳定； 5. 不能透过血脑屏障； 6. 有一定肾毒性。 60 第二代头孢头孢 菌素 品种：头孢呋辛 头孢孟多 头孢替胺；头孢克洛 头孢丙烯等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌同第一代； 2. 对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代； 3. 对-内酰胺酶稳定性增加； 4. 头孢呋新透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎； 5. 用于预防手术切口感染 6. 肾毒性低。 61 第三代头孢头孢 菌素 品种：头孢他啶 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 头孢唑肟 头孢地嗪 头孢匹 胺 头孢甲肟 头孢磺啶 头孢咪唑；头孢克肟 头孢特仑 头孢布烯 头孢他 美 头孢地尼 头孢泊肟 药理特点：1. 对革兰阳性球菌作用较第一、二代头孢弱； 2. 对革兰阴性杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作 用强大； 3. 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好 作用； 4. 对-内酰胺酶稳定； 5. 部分透过血脑屏障； 6. 无肾毒性。 62 第四代头孢头孢 菌素 品种：头孢吡肟 头孢匹罗 头孢克定 药理特点：1. 抗菌谱和适应症同第三代头孢； 2. 对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌 属、沙雷菌属的作用增强； 3. 对超广谱酶（ESBLs）仍不稳定； 4. 可透过血脑屏障（头孢匹罗） 63 三、其他内酰胺类 头头霉素类类 品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等 药理特点： 1. 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同； 2. 对肠杆菌科ESBLs株有效； 3. 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效； 4. 对铜绿假单胞菌耐药； 5. 适宜于外科，妇产科手术预防用药。 64 碳青霉烯类烯类 品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等 药理特点：1. 抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 厌氧菌均有较强作用。 2. 对产ESBLs株及持续高产AMP C酶株有效； 适应证：1. 多种耐药革兰阴性杆菌感染； 2. 复数菌感染； 3. 需氧和厌氧混合感染； 4. 病原菌未明的免疫缺陷者感染。 65 单环单环 -内酰酰胺类类 品种：氨曲南 药理特点：1. 对革兰阴性杆菌的作用强； 2. 对革兰阳性球菌无效； 3. 过敏反应少； 4. 二重感染少； 66 -内酰酰胺酶抑制剂剂 品种：舒巴坦、克拉维酸、三唑巴坦 药理特点：本身抗菌活性差，与不耐酶抗菌药合用发 挥抗菌作用 复合剂：氨苄西林/舒巴坦 阿莫西林/克拉维酸 头孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 哌拉西林/三唑巴坦 后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效 67 l氟喹诺酮类 l氨基糖苷类 l四环素类 l大环内酯类 l林可酰胺类 l磷霉素 l多肽类 l抗厌氧菌药 l磺胺类 l呋喃类 l抗真菌药 68 四、给药方案 给药间隔 69 时间与浓度依赖性药物的区分 特点与分类 代表药物建议给药方法 时间依赖抗菌药 （无PAE或很短） -内酰胺类 缩短间隔，尽量延长血药 浓度超过MIC的时间 浓度依赖性抗菌药 （有较好的PAE） 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 提高血液浓度，延长投药 间隔时间 介于时间、浓度依赖 之间（有一定PAE） 万古霉素、大环 内酯 类等 介于两者之间 70 给药途径 首选口服给药 胃肠道外给药者，应每天评估能否转换为口服 胃肠外给药不良反应大、给药费时、药物 成本高、器材花费大、暴露血液机会多 71 给药疗程 1. 一般用药至体温、症状消退7296h 2. 溶血链球菌咽炎及扁桃体炎疗程10天 3. 败血症、心内膜炎、化脑、伤寒、骨髓炎、深部 真菌病、结核病等需长疗程。 及时停用抗菌药物 72 五、专家会诊 何时需要会诊并无实施标准，一般认为： 1.有基础病 2.接受复杂的抗菌药物治疗 3.抗菌药物治疗效果不满意 4.药物相互作用危险性大 5.怀疑需要外科引流或处理的感染 73 事实: 感染病专家的参与可改善严重感染的预后 行动: 重症感染患者邀请感染病专家会诊 合理应用抗菌药物 第4项措施:专家会诊 (Access the experts) 12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults 74 专家资源 感染病专家 患者的最佳治疗 感染控制专业人员 医院流行病学家 临床药师 临床药理学家 外科感染专家 临床微生物学家 12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults Step 4: Access the experts 75 感染病专家为重要的提供专业意见的资源。 感染控制人员、临床药理学家、临床药剂师、外 科感染专科医生、临床微生物工作者及医院流行 病学家，组成抗感染治疗团队的通力协作十分重 要。 76 六、围手术期抗菌药物预防应用的有关问题 (一)目的： 减少术后手术部位感染发生率 切口感染（浅表与深部切口） 器官或腔隙感染（胸部、腹腔、盆腔等脓肿形成） 可能发生的全身感染 77 WHO有关预防手术部位感染有效的措施 证实有效证实无效 手术技巧 清洁的手术环境 医务人员装束 限制手术前住院日 病人术前沐浴和局部皮肤消毒 预防性抗生素的合理应用 无菌操作 外科伤口监测 熏蒸消毒 术前剃毛 78 微生物学 致病菌 分离率（%） 19861989 19901996 （16,727株） （17,671株） 金黄色葡萄球菌1720 凝固酶阴性葡萄球菌1214 肠球菌1312 大肠埃希菌108 铜绿假单胞菌88 肠杆菌属87 奇异变形杆菌43 肺炎克雷伯菌33 其他链球菌33 白念珠菌23 D群链球菌（非肠球菌）-2 其他革兰阳性需氧菌-2 脆弱拟杆菌-2 SSIs致病菌分布（NNIS 19861996） 不包括菌种分离百分比少于2%者 79 手术种类、可能的致病菌及预防性抗生素应用参考资料（1） 手术种类很可能的致病菌*，* 所有放置移植物，假体或植入物手 术 金葡菌；凝固酶阴性葡萄球菌 心脏手术金葡菌；凝固酶阴性葡萄球菌 神经外科手术金葡菌；凝固酶阴性葡萄球菌 乳腺手术金葡菌；凝固酶阴性葡萄球菌 眼科手术 有限的资料：常见应用于发炎 的部分切除术，玻璃体摘除 术，巩膜扣带术 金葡菌；凝固酶阴性葡萄球菌；链 球菌；革兰阴性杆菌 80 手术种类、可能的致病菌及预防性抗生素应用参考资料（2） 手术种类很可能的致病菌*，* 矫形外科手术： 全关节置换 闭合性骨折/应用螺钉、钢 板、其他的内固定器械、没 有置入物的功能性修复创伤 金葡菌；凝固酶阴性葡萄球菌；革 兰阴性杆菌 非心脏的胸廓切开手术：金葡菌；凝固酶阴性葡萄球菌 胸廓切开术（叶切除术、楔 形切除、其他的非心的纵膈 手术）、闭性胸廓造影术 肺炎链球菌；革兰阴性杆菌 血管手术金葡菌；凝固酶阴性葡萄球菌 阑尾切除术革兰阴杆菌；厌氧菌 81 手术种类、可能的致病菌及预防性抗生素应用参考资料（3） 手术种类很可能的致病菌*，* 胆道手术革兰阴性杆菌；厌氧菌 结肠直肠手术革兰阴性杆菌，厌氧菌 胃十二指肠手术革兰阴性杆菌；链球菌；口咽部厌 氧菌（如消化链球菌 头和颈手术（主要操作为通过口咽 粘膜切开） 金葡萄；链球菌；口咽部厌氧菌（ 如消化链球菌） 产科和妇产手术革兰阴性杆菌；肠球菌；B群链球菌 ；厌氧菌 泌尿科手术革兰阴性杆菌 *包括内源性及外源性菌种 *所有手术部位感染，葡萄球菌皆为可能之菌种 82 (二)外科手术预防抗菌药的选择 有效：能覆盖手术部位的常见病原菌 安全：不良反应少 杀菌剂 价格低 83 手术部位感染的细菌学 皮肤携带细菌多数是葡萄球菌（金葡菌和凝固酶 阴性葡萄球菌） 胃肠道、胆道、泌尿生殖道主要是肠杆菌科细菌 （大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属等） 结肠直肠和阴道存在厌氧菌（脆弱类杆菌为主） 84 清洁手术：只有在植入物手术及心脏、血管、 脑部、骨关节等手术才需使用抗菌药 清洁一污染手术：经胃肠道、呼吸道、胆道、 泌尿生殖道及进入口咽部的手术 污染手术：新创伤，重大操作失误，胃肠道有 溢出 感染（脏）手术：急性细菌炎症，创伤有坏死 组织残留，异物及粪便污染 (三)手术伤口类别 85 预防应用抗菌药物的选择 清洁手术，主要病原菌是葡萄球菌，首选第一代 头孢菌素； 进入腹腔、盆腔脏器主要病原菌是革兰阴性杆菌 ，多用第二代或第三代头孢菌素； 下消化道及妇产科手术须同时覆盖厌氧菌； 肝胆手术可选在胆系形成高浓度的头孢曲松、头 孢哌酮、哌拉西林等。 86 常见手术预防用抗菌药物表 手术名称抗菌药物选择 颅脑手术 颈部外科(含甲状腺)手术 口咽部粘膜切口的大手术 乳腺手术 周围血管外科手术 腹外疝手术 胃十二指肠手术 阑尾手术 第一、二代头孢菌素；头孢曲松 第一代头孢菌素 第一代头孢菌素，可加用甲硝唑 第一代头孢菌素 第一、二代头孢菌素 第一代头孢菌素 第一、二代头孢菌素 第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用 甲硝唑 87 结、直肠手术 肝胆系统手 胸外科手术(食管、肺) 心脏大血管手术 泌尿外科手术 一般骨科手术 应用人工植入物的骨科手术 (骨折内固定术、脊柱融合 术、关节置换术) 妇科手术 剖宫产 第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟 ；可加用甲硝唑 第二代头孢菌素，有反复感染史者可选 头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 第一、二代头孢菌素 第一、二代头孢菌素，环丙沙星 第一代头孢菌素 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢 噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑 第一代头孢菌素(结扎脐带后给药) 卫办医政发200938号附件 88 (四)用药方法 首次给药时间： 术前60min静脉给予； 万古霉素、氨基苷类、喹诺酮类 、克林霉素等为 减少快速滴注可能发生的不良反应，应在术前 120min给药。 89 Targeted Process Surveillance Timing of Perioperative Antimicrobial Prophylaxis Classen DC, et al. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection. N Engl J Med 1992;326:281 Incision Hours before incision Hours after incision Antibiotic Administered 90 围手术期抗微生物药物预防应用的时机 Timing of Perioperative Antimicrobial Prophylaxis Classen DC, et al. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection. N Engl J Med 1992;326:281 91 (五)给药次数 手术时间2h，一次即可 手术时间3h或手术时间超过药物的2个半衰期 时，需再加1剂，使有效浓度覆盖手术全过程 92 (六)持续时间 通常用药至术后24h 个别情况，如心血管手术延长至2448h 93 (七)外科预防用药常见错误 1.选用药物不正确 2.未在术前60分钟内给药 3.手术时间超过3h未加给1剂药 4.术后用药时间太长 94 选药错误在以下方面： 不了解所选药物的抗菌特点或手术部位常见感染病原 菌，如氨曲南在清洁手术的应用等。 不了解所选药物的耐药现状，如青霉素对葡萄球菌、 阿莫西林对肠杆菌科细菌的耐药率均达90。 不了解老药新用的指征，如选择甲砜霉素用于围手术 期给药。 忽视所选药物的不良反应，如夫西地酸的局部刺激、 肝毒性等。 原则上不应作预防用药的碳氢霉烯类。 95 七、抗菌药药物临临床应应用的管理 抗菌药物使用委员会（药事管理委员会的分会） 组 成 感染疾病科医生、外科医生、感染控制工作者、药学 家、微生物学家、管理者及其它相关专业人员 职 责 制定政策与制度 培训与教育 监督检查 耐药状况与趋势 纠正与改进 96 非限制使用（一线）：疗效肯定、不良反应小、价格低廉 、货源充足对细菌耐药影响小 限制使用（二线）：疗效好，安全性、耐药性、价格等均 存在局限性，如三代头孢菌素 特殊使用（拒绝使用、三线）：新研制上市的药物；疗效 或安全性临床资料不优于现用药物；不良反应明显；临床 需要保护，以免过快产生耐药性；价格昂贵，如万古霉素 ，碳青霉 烯类等 97 事实: 有计划改善抗菌药物应用有效 行动: 参加当地促进抗菌药物应用质量的努力 合理应用抗菌药物 第5项措施： 控制抗菌药物应用 (Practice antimicrobial control) 12