2013.焦正.治疗药物监测和目标浓度干预课件

治疗药物监测 (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) 和目标浓度干预 (Target Concentration Intervention, TCI) 焦正 复旦大学附属华山医院 内容简介 TDM和TCI的比较 治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度 目标效应和目标浓度 变异（个体化给药的原因） 变异及其来源 贝叶斯预测 (Bayesian forecasting) 应用实例 应用软件介绍 Nick Holford. Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13 内容简介 TDM和TCI的比较 治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度 目标效应和目标浓度 变异（个体化给药的原因） 变异及其来源 贝叶斯预测 (Bayesian forecasting) 应用实例 应用软件介绍 Nick Holford. Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13 治疗药物监测(TDM) 发展和定义 起源于上世纪60年代：茶碱、苯妥英 结合色谱分析技术和药动学原理设计给药方案 TDM 测浓度 有效治疗浓度（或治疗窗） 局限于经验性选择地浓度范围 参考浓度范围 未考虑药物的效应 TDM有效治疗浓度 571例地高辛血药浓度与疗效关系表 血浓 (ng/ml) 满 意 欠 佳 中 毒 2.0 16(4.6%) 23(12.6%) 30(78.9%) 目标浓度干预 (TCI) 综合 药物动力学和药效动力学 利用所有 的病患个体的相关信息 生理、病理和疾病进程 解释观察到的浓度和效果 提供了一种治疗策略（方法） 可采用类似的研究方法进行评估 PK/PD和疾病进程 目标效应可随疾病的状态而变化 S(t) = S0 +Nat. Hx. + Plac + Active 疾病状态 S(t) S0： 疾病基线状态 Nat. Hx. 自然历史 Plac: 安慰剂效应 Active:实际治疗效应 他克林治疗阿尔茨海默 疾病自然进程 总效应= 疾病进程 +安慰剂+药物 安慰剂效应 他克林作用 Holford NHG. The population approach: Measuring and managing variability in response, concentration and dose. Brussels: COST BI European Commission; 1997, 97-104 治疗浓度范围和目标浓度 治疗浓度范围 为确定给药剂量，引入了不确定性 未提供选择剂量的指导 在治疗浓度范围内的所有浓度都是相等的 目标浓度 应用药动学原理可直接计算达到某一浓度所需的剂量 目标浓度剂量计算模型 初始峰浓度负荷剂量 = 目标浓度 x Vd 平均稳态浓度维持剂量 = 目标浓度 x CL x 给药间隔 目标效应 What do we know? 药物目标 效果EmaxEC50 氨基糖甙类治愈? 环孢素预防排异? 苯妥英预防癫痫发作? 地高辛控制房颤? 茶碱正常PEFR344 L/min11 mg/L 茶碱的Emax：映了相对于基线的最大改善程度 PEFR = baseline + Emax PEFR: 呼气峰流速值 目标效应 How can we find out? 效应 连续变量: PEFR (呼气峰流速值) 分类变量: 感染治愈与否，是否预防器官排斥 发生频率：癫痫发作频率 生物标志物（描述药物的临床药理作用） 定量药理研究方法 群体PK/PD-疾病进程 阐明浓度-效应的关系 目标浓度 What do we know? 药物目标浓度清除率表观分布体积 氨基糖甙类 Peak 8 mg/L; Css 3 mg/L 6 L/h18 L 环孢素150 ng/mL17 L/h245 L 苯妥英10 mg/L Vmax=415 mg/d; Km=4 mg/L 45 L 地高辛2 ng/mL9 L/h500 L 茶碱*10 mg/L3 L/h35 L 一项前瞻性研究表明，茶碱浓度为 10mg/L 相对于 20mg/L，PEFR (呼 气峰流速值) 显著改善，恶心和呕吐发生率显著下降 上述药动学参数是体重70Kg的成年人 TCI的一般过程 目标效应 目标浓度给药方案 观察和修正 PD 原理 PK 原理 范例：茶碱 徐某，男，70kg, 目标效应（TE）： PEFR 增加 200 L/min 茶碱的PK，PD参数：Emax=344L/min, EC50=11mg/L 目标浓度 How can we find out? 药动参数 清除率CL和表观分布容积 Vd 目标浓度剂量计算模型 初始峰浓度负荷剂量 = 目标浓度 x Vd (35L) 平均稳态浓度维持剂量 = 目标浓度 x CL (2.8L/h) x 给药间隔 负荷剂量 = 15 mg/L x 35L = 525 mg 维持剂量 = 15 mg/L x 2.8L/h x 12 h 500 mg 内容简介 TDM和TCI的比较 治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度 目标效应和目标浓度 变异（个体化给药的原因） 变异及其来源 贝叶斯预测 (Bayesian forecasting) 应用实例 应用软件介绍 Nick Holford. Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13 变异个体间变异和个体内变异 变异的种类 群体变异 (PPV) 0.25 (50%) 个体间变异 (BSV) 0.16 (25%) 不同个体的系统差异 个体内变异 (WSV) 0.09 (30%) 个体内的随机变异 PPV = BSV + WSV (50%)2 = (40%) 2 + (30%) 2 变异 固定效应和个体间变异 药物浓度 肌酐清除率 时间 主要经肾脏清除的药物（如氨基糖甙类抗生素） 个体间 变异 药物清除率 变异和 TCI 可接受的变异 PPV TCI 不必要 可接受的变异 18mg/Kg) 0.855 (如年龄 65) V/F = 1.28 体重 Ka = 1.2 其他因素 性别、制剂、合并用药（托吡酯、氯硝西泮） CL/F=0.102 (日剂量)0.197(体重/60)0.696 1.36（如合用卡马西平） 1.25 (如合用苯妥英) 1.11 (如合用苯巴比妥) V/F = 8.32(体重/60) Ka = 1.9 其他因素 性别、制剂、合并用药（托吡酯、氯硝西泮） 丙戊酸PPK模型 模型预测性能检验 ID DrugPE%20% CBZ20%(4) VPA15%(3) 林玮玮等. 福建医科大学附属第一医院 卡马西平病例 (1) 吴某某，女，29岁，体重56Kg 原服用奥卡西平早 0.6g、晚0.3g，丙戊酸 0.2g t.i.d 近一个月每日都有发作 ，最多一日四次以上， 该患者病史中卡马西平治疗效果较好 曾服用得理多 0.2g t.i.d， 白细胞下降到 2.8109，停用 医生要求估算最低有效剂量 卡马西平 4 mg/L 丙戊酸的 50 mg/L 林玮玮等. 福建医科大学附属第一医院 卡马西平病例 (2) 结合病人作息时间, 拟定的服药时间为 早8:30, 午15:30, 晚21:30 计算常用剂量下的稳态谷浓度 VPA 100mg, 200mg, 500 mg t.i.d. CBZ 100mg, 150mg, 400 mg t.i.d. 选择达到预期目标浓度的给药方案 林玮玮. 福建医科大学附属第一医院 卡马西平病例 (3) 经计算，推荐方案为 丙戊酸 0.3g tid 52.16g/m 得理多100 mg tid 4.74g/ml 服药3个月后，早上 9:30采血 丙戊酸钠 56 g/ml，偏差 6.9% 卡马西平 5.1 g/ml，偏差 7.1 % 3个月来发作逐渐减少，3月无发作 白细胞检查都正常， 5.67109 林玮玮. 福建医科大学附属第一医院 依从性评估 Rank=34% 依从性不佳时的评估 50% 97.5% 2.5% 5% 95% Therapeutic Range 内容简介 TDM和TCI的比较 治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度 目标效应和目标浓度 变异（个体化给药的原因） 变异及其来源 贝叶斯预测 (Bayesian forecasting) 应用实例 应用软件介绍 Nick Holford. Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13 免费软件 JPKD http:/pkp