多发性骨髓瘤诊治课件

多发性骨髓瘤的诊治 基本概念 定义 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞异常增殖 的恶性肿瘤。其特征为浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫 球蛋白或其片段（即M蛋白），并导致相关器官或组织损 伤。 流行病学 约占全部恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%。 我国中位发病年龄57岁，发病高峰5060岁， 男性多于女性。 病因和发病机制 MM病因和发病机制目前尚不明确，研究发现下列因素可能 与其发病有关 电离辐射 慢性抗原刺激 遗传因素 病毒感染（EB病毒、HHV-8） 基因突变 病理生理和临床表现 骨髓瘤细胞恶性增 生并广泛浸润，以 及单抗隆免疫球蛋 白产生一系列相关 的临床症状 骨痛，腰骶部最多见 ，其次胸肋部； 高钙血症 贫血及出血倾向； 高粘滞综合征 蛋白尿、本-周蛋白 尿、血尿，肾功能 不全，管型肾病 易致感染，肺炎链球菌 性肺炎最常见，其次泌 尿系感染和败血症 骨骼破坏 骨痛 病理性骨折 串珠样结节 贫血 孤立性骨髓瘤 器官肿大（肝脾淋巴结） 神经损害（截瘫，POEMS综合征） 髓外骨髓瘤 浆细胞白血病 髓外浸润 原因是游离轻链、高钙血症、高尿酸血症 第二位的死亡原因 实验室检验及影像检查 实验室检验及影像检查（一） 血常规 多为正细胞正色素性贫血，可有大细胞性贫血伴骨髓幼 红细胞类巨幼变，营养不良时可表现为小细胞低色素性贫 血。白细胞、血小板正常或偏低。并可发现骨髓瘤细胞在血 中大量出现，超过2X109/L者，称为浆细胞白血病。 外周血涂片示红细胞呈“缗钱状”排列 骨髓象 骨髓增生活跃，浆细胞异常增殖，占1095%，红系、粒 系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤细胞早期常为灶性分布 ，当诊断有怀疑时，应当做多部位特别是疼痛部位的骨髓穿 刺。 实验室检验及影像检查（二） 骨髓检查： 骨髓活检免疫组化（骨髓免疫组化建议应包括抗 体：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、 CD138、） 流式细胞术（建议至少包括的免疫标记：CD45、 CD138、CD38、CD56、CD19、，有条件者可增 加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200) 荧光原位杂交技术建议CD138分选骨髓瘤细胞或同 时行胞浆免疫球蛋白染色以区别浆细胞，检测位点 建议包括：IgH重排、17p-（P53缺失）、13q14缺 失、lq21扩增；若FlsH检测IgH重排阳性，则进一步 检测t(4;14）、t(11;14）、t(14;16）、t(14;20） 等 VH CH1CH1 VH CH1CH1 CH2CH2 CH1CH1 CH1CH1 CH2CH2 VL CL VL CL S-S S-S M蛋白有三种类型： 免疫球蛋白分子 游离的轻链 某种重链的片段 免疫球蛋白的结构模式图免疫球蛋白的结构模式图 实验室检验及影像检查（三） 分分 型型 IgG型 IgA型 IgD型 IgM型 IgE型 轻链型 双克隆型 不分泌型 多发性骨髓瘤分型 重链： 链 IgG型 链 IgA型 链 IgM型 链 IgD型 链 IgE型 轻链： 血浆M蛋白检测 1、血清蛋白电泳表现为 “窄底高峰”的异常单 克隆条带（及M蛋白）。 2、血清免疫固定电泳 表现为异常沉淀弧， 可确定单克隆免疫球 蛋白类型，从而对MM 进行分型。 IgG-型IgG-型 IgA-型 IgM-型 实验室检验及影像检查（四） 尿M蛋白检测 24h尿蛋白定量：多表现为大量蛋白尿，常与尿常 规蛋白定性结果不符。 尿本周蛋白电泳和尿免疫固定电泳：可进一步证实 M蛋白的存在。 实验室检验及影像检查（五） NCCN专家组推荐：初始诊断中的骨髓检查应包括对 骨髓穿刺所取浆细胞进行常规染色体核型分析（细胞遗传 学）和荧光原位杂交检测（FISH）。 MM已确定的特殊的染色体异常包括异位、缺失或扩增。 提示不良预后的染色体异常：13号染色体缺失， 17p13缺失，14q32易位亚型t（4；14）（p16；q32） 和t（14；16）（q32；q23）， 1q21的获取/扩增。 实验室检验及影像检查（六） 其它实验室检验 免疫球蛋白定量检查 血液轻链、重链检查 肾功能：SCr、BUN、UA 肝功能：球蛋白，白蛋白 电解质：血Ca 血乳酸脱氢酶：评估肿瘤细胞负荷 血沉、C反应蛋白 血2-MG ：判断预后和疗效的重要指标 实验室检验及影像检查（七） 影像学检查 X射片可见弥散性骨质疏松、圆形或卵圆形穿凿样溶骨性病 变、病理性骨折。 实验室检验及影像检查（八） X线射片是最传统的评估骨髓累及范围及程度的方法 ，但灵敏性较差，只有骨脱Ca超过30%以上时才能检测 到溶骨性改变。 MRI、CT、PET-CT检查较灵敏，特别是当瘤细胞侵 犯到椎体、骨盆、神经系统时，对定位诊断有较高的价 值，IMWG将MRI视为MM骨髓侵犯的影像金标准。 全身核素骨显像可见异常放射性核素浓集区，灵敏度 较高，但特异性差，指南不推荐作为MM常规诊断项目。 中国症状性MM的诊断标准（2014诊疗指南 ） 诊断和鉴别诊断（一） 诊断和鉴别诊断（一） 诊断和鉴别诊断（二） 国际骨髓瘤工作组（IMWG） 冒烟型MM（即无症状性MM）诊断标准（2014 ） 必须满足以下2条 1、血清单克隆蛋白（IgG或IgA）30g/L或尿本周蛋白 500mg/24h，和（或）骨髓异常浆细胞数在10-60%之间 ； 2、无相关器官或者组织损害（无CRAB/SLiM表现）。 MM分期系统 分期 Durie- Salmon标准 以下所有：非期或期符合以下一项或多项： l血红蛋白8.5g/dLl血红蛋白10g/dL l血钙值正常或12mg/dLl血钙值12mg/dL l骨X线检查（正常骨结构）或 仅有孤立性骨型浆细胞瘤 l晚期溶骨性病变 lM成份产率较高lM成份产率较低 IgG值5g/dL IgG值7g/dL IgA值5g/dL IgA值3g/dL 本周氏蛋白12g/24h 本周氏蛋白4g/24h ISS标准血清2微球蛋白3.5mg/L非期或期血清2微球蛋白5.5mg/L 血清白蛋白3.5g/dL 子分类标准 A 肾功能正常(血肌酐水平 65岁） 不建议移植。 旧观点： 多发性骨髓瘤发展相对 缓慢； 多发性骨髓瘤的治疗不 必追求完全缓解，只要 获得缓解，达到平台期 ，就可能继续延续生命 ，从而达到长期生存； 新观点： 在不能治愈的情况下 ，使MM成为慢性病 ，尽量延长生存是治 疗的目标； 每次治疗都努力获得 高质量的完全缓解， 从而延长生存时间， 提高生存质量 症状性多发性骨髓瘤的治疗 研究表明： 1.取得完全缓解的患者，具有更高的存活率 2.高质量的缓解延长TTP（至疾病进展时间） 3.缓解程度越高，DOR(缓解持续时间)越长 4.缓解率越高，生存率越高 获得完全缓解对于达到延长无疾病时间 和延长生存的目标可能是至关重要的 症状性多发性骨髓瘤的治疗（一 ） MM对很多细胞毒性药物敏感，但疗效均是短暂的，目前尚无 可以完全治愈MM的方法。 自体造血干细胞移植（auto-HSCT）可提高缓解率，但易复 发。 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）必须经大剂量化疗、放 疗、免疫抑制预处理，对移植环境要求严格，致死率高。 由于新药的引入（如蛋白酶体抑制剂 硼替佐米，免疫调节剂 来那度胺、沙利度胺），目前关于MM的治疗进展很迅速。 如何选择治疗方案 VAD MP M2 新药联合新药联合 移植移植 传统化 疗方案 新药联合 方案 VD VMP PAD 万珂 沙利度胺， 雷利度胺） 组成的移 植前诱导 传 统 化 疗 方 案 受 到 挑 战 有 关 V A D 方 案 ： 适 用 于 拟 进 行 造 血 干 细 胞 移 植 的 患 者 总 有 效 率 ： 6 0 % 左 右 ， 完 全 缓 解 率 5 % - 1 0 % 最 大 疗 效 在 1 2 个 周 内 出 现 主 要 副 作 用 是 骨 髓 抑 制 和 继 发 感 染 有关MP方案： 万珂出现以前不能进行骨髓移植老年患者的 首选方案 有效率：50%-60%，起效慢，约9-12个月达最 大疗效 维持治疗不能增加疗效 很难取得完全缓解（65岁或不适合autoSCT （血Cr176mol/L）诱导治疗方案 VAD (阿霉素+地塞米松长春新碱) TD（沙利度胺+地塞米松） BAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) 年龄65岁或不适合autoSCT （血Cr176mol/L）诱导治疗方案 以上方案 MP（马法兰+强的松） M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的 松） MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺) 辅助治疗 骨病 双膦酸盐类药物（帕米磷酸二钠和唑来膦酸）： 所有接受MM主要治疗的患者 放疗：局部姑息性 手术、止痛 高钙血症：补水、呋塞米、双磷酸盐、类固醇和或降 钙素 高粘滞血症：血浆置换 贫血：EPO 感染：预防及治疗 肾功能不全：避免肾毒性药物，监测肾功能 凝血/血栓形成：预防抗凝 症状性多发性骨髓瘤的治疗（七 ） 诱导治疗监测和管理 诱导治疗期间每月（疗程）复查一次 检查项目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、 BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检） ； 推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的 加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。 一般化疗方案在34个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进 行疗效评价，疗效达MR(微小缓解)以上时【达不到MR以上者则为 原发耐药或NC（无变化），需更换治疗方案】可用原方案继续 治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期 IMWG多发性骨髓瘤疗效评价标准 IMWG多发性骨髓瘤缓解标准 微小缓解（MR） 必须符合以下所有条件： 血清M蛋白水平下降2549（不分泌型 骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降2549）； 24h尿轻链下降5089但大于200mg/24h ； 软组织浆细胞瘤缩小2549； 溶骨病变在范围或数量上没有增加。 无变化（NC）、平台期 NC：介于微小缓解和疾病进展之 间。 平台期：无进行性骨髓瘤相 关性器官或功能损害的证据以及M蛋 白和24h尿轻链分泌水平变化25并 持续3个月以上。 维持治疗 维持治疗时机： 不进行干细胞移植的患者在取得最佳 疗效后再巩固2疗程后进行 自体造血干细胞移植后达到VGPR及以 上疗效后进行 维持治疗药物： 反应停50200mg/d，QN 强的松50mg/d,QOD 干扰素3MU, QOD 维持治疗阶段的监测和管理 维持阶段 第一年每3个月复查以上指标； 第二年以上每6个月复查以上指标。 MM主要治疗后评估 原发耐药MM的治疗 换用未用过的新的方案进行继续治疗； 换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效 者，可考虑行自体干细胞移植； 符合临床试验者，进入临床试验。 MM复发的治疗 化疗后复发: 缓解后半年以内复发，换用以前未用 过的新方案 缓解后半年以上复发，可以试用原诱 导缓解的方案；无效者，换用以前未 用过的新方案。 进行干细胞移植（自体、异基因） 移植后复发: 异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注， 使用以前未使用的、含新药的方案。 自体干细胞移植后复发：使用以前未使用 的、含新药的方案，可考虑异基因造血 干细胞移植 硼替佐米+地塞米松方案 l 3-week cycles l bortezomib 1.3mg/m2 intravenously days 1, 4, 8, and 11 ldexamethasone 40mg days 1 to 4 (all cycles) and days 9 to 12 (cycles 1 and 2) J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4621-9 硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案 J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):2946-55 three 28-day cycles bortezomib IV 1.3mg/m2 per day on days 1,4, 8, and 11 doxorubicin oral 9 mg/m2 per day on days 1 through 4 Dexamethasone oral 40mg per day on days 1 through 4, 9 to 12, and 17 to 20 硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案 three 21-day cycles thalidomide 100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafter Dexamethasone 40 mg daily on 8 of the first 12 days, but not consecutively; total of 320 mg per cycle bortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11 Lancet. 2010 Dec 18;376(9758):2075-85 来那度胺+地塞米松方案 Three 35-day cycles Lenalidomide 25 mg/d 28 of 35 days for three induction cycles Dexamethasone 40 mg days 14, 912, 1720 induction Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 77 来那度胺+小剂量地塞米松方案 lenalidomide oral 25 mg/day on days 121 every 28 days. Dexamethasone oral 40 mg on days 1, 8, 15, and 22 PO every 28 days. 65岁以上患者采用大剂量地塞米松时生存结果较差，所 以一般推荐来那度胺+小剂量地塞米松。NCCN专家组 建议不适合移植的患者考虑来那度胺+地塞米松连续治 疗，直至疾病进展 Blood (ASH Annual M