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原发性醛固酮增多症 (Primary Aldosteronism) 李江源 解放军总医院内分泌科 原发性醛固酮增多症的发现 OCT 29,1954 Conn JW在美国中 部临床研究学会第27次年会的主席致词 中首次报告了一例APA 患者34y, F,间歇抽搐,肌无力和 麻痹7a,Bp170/100mmHg, Na 151,K 1.6,Cl 102 (mEq/L),尿Aldo排量增 高,手术切除右肾上腺腺瘤(直径4cm )后,血压和生化指标恢复正常 Conn JW, J Lab Clin Med 1955, 45:3 原发性醛固酮增多症 定义:是一组独立或半独立于肾素 血管紧张素系统(PAS)的原发于肾 上腺皮质的慢性Aldo分泌过多性疾病。 发病率:约占全部高血压患者的 0.5%-2.2% 醛固酮分泌的调节因子 兴奋性调节因子:RAS,K, ACTH, POMC的N端片段,ET ASF( Aldosterone-stimulating factor), Serotoin 抑制性调节因子:Dopamine(DA), Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Somatostatin Prorenin Renin Angiotensinogen ATI ATII (1q 42.3, 485AA) (10肽,-His- Leu)(Asp.Arg.Val.Tyr.Ile.H.phe) ACE Amino Peptidase ATIII(7肽) ATIV(6肽) ATII PIP2 Calmdulin IP3 Ca+ Pro-P Pro-P Aldo Aldo 快速分泌 持久分泌 PIP2=磷脂酰肌醇=磷酸;Pro-P=蛋白磷 酸化 DG PKC 10-11 10-10 10-9 10-8 10-7 FIG. 3. Angiotensin II does-response curves for aldosterone produciton by rat zona glomerulosa cells at differing calcium concentrations. Cells prepared in media containing no calcium (), 0.2 mM calcium (), 0.5 mM calcium(), or 1.2mM calcium()were incubated angiotensin II at the concentrations indicated. ALDOSTERONE (ng/105 cells) 2.0 1.0 肾K排泄 K平衡 Aldo释放 肾钠潴留 ATII ATI 循环血容量 肾浣泣压 肾小球旁器 肾素 AT原 钾对Aldo释放和RAS调节的关系 1.0 0.5 5 10 15 ALDOSTERONE(ng/105 cells) POTASSIUM CONCENTRATION(Mm) FIG. 4. Aldosterone production by dog zona glomerulosa cells in response to potassium as a function of extracellular calcium concentration. Cells prepared in media containing 0.2 mM calcium(-), 0.5 mM calcium(), or 1.2mM calcium() were incubated with potassium chloride at the concentrations indicated K的作用机理 K 肾上腺球状带细胞迅速除极 电压依赖性钙通道开放 Ca+ 内流 调钙蛋白 PKC Aldo释放 Figure 4. Stimulation by angiotensin II, ET-1 and ET-3 of aldoste-rone secretion by calf zona glomerulosa cells in culture. A representative experiment is shown (n=3). Each point is the meanSEM of four wells. The increase of aldosterone secretion was significant (P25(可疑)(试验期间停用降压 药、补钾立位2h后采血) 高血压低血钾 可能是原醛 高血压病或继醛 原醛确诊 高血压病 APA IHA 25 Aldo/PRA 比值100ng/dL CT(-) 100ng/dl IHA患者 3 3 3 2.2 2.2 2.2 - - + + - - - + + - + + + + + - - - - + 肾上腺CT扫描 最新一代机器,能发现直径 0.7cm的腺瘤;直径3cm的醛固酮瘤 应考虑是癌瘤的可能性。 Scintigraphy in primary Aldosteronism Final Diagnosis Unilateral Bilateral Scintigraphic Pattern Unilateral Bislateral Symmetric Asymmetric Nonvisualization 4 2 0 2 0 8 3 碘胆固醇肾上腺闪烁扫描 氟美松1mg 4/日,连服12天; 从第5天开始卢戈氏液3滴,2/日 ,连服14天; 第7天注射131碘-19-胆固醇1- 2mci; APA:48-72 h双侧不对称显影 ; IHA:72-120 h双侧轻度显影; 正常人:120h以后显影。 肾上腺静脉采血 插入导管,分别于两侧肾上 腺静脉采血测定Aldo和F,比较 两侧定结果;注射ACTH后再采 血更准确,腺瘤Aldo/F10。 原醛的治疗 APA:手术(首选),药物 IHA:药物 PAH:单侧或次全肾上腺切除 ,药物 AP-RRA:同上 GSHA:药物 APC:手术+化疗 APA的治疗 手术切除腺瘤,约2/3的患者完 全缓解, 其余1/3的患者需除压药治疗。 单侧背部切口入路,几乎无并 发症和死亡率。 1例原醛患者肾上腺静脉插管结果 部位 下腔V 左肾上腺V 右肾上腺V Cosyntropin(250mgIV) 右肾上腺V(26mim后 ) 左肾上腺V(37mim后 ) 下腔 Aldo(ng/dl) 26 57 72 - 30,700 119 125 F(ug/dl) 7.0 27.3 104.0 - 1,710 540 22.9 Aldo/F比值 3.7 2.1 0.7 - 17.9 0.2 5.5 原醛的药物治疗(一) 醛固酮拮抗剂:安体舒通 钠转移抑制剂:咪吡嗪,氨苯 喋啶 钙通道阻滞剂:异搏定,心痛 定 转换酶抑制剂:Captopril, enalapril Amiloride(20-40mg/日)和SPL(200-400mg/日 6W)治疗原醛的比较 AML组 (n=10)* SPL组 (n=10)* SPL- Aml% MAP Bodyweight Aldo PRA Na K BUN -10.4% NS +113% NS -2.6% +32.6% +22.8% -20.5% -4.6% +195% +412% -3.4% +37.2% +78.9% -10.11.6 -3.70.5 -8182 +329165 -0.80.5 +4.64.5 +56.16.3 P0.001 P0.001 NS P0.01 NS NS P0.01 *自身对照(SPL-placebo-Aml各6W) 氨苯喋啶(50mg)+双克(25mg)治疗原醛 患者 诊断 BP(mmHg) 疗法疗期 (周 ) 补钾 (meq ) 血钾( meq/L) PRA(ng/ml/3h) 前后前后前后 1 2 3 4 5 6 7 8 APA APA APA APA APA GSHA GSHA GSHA 164/104 190/116 156/90 180/90 170/100 170/110 140/100 172/100 120/80 138/80 150/90 110/70 140/80 140/92 120/90 120/80 Bid Bid Bid Bid Bid qd* Bid Qod* - 26 4 16 8 8 6 6 96 - 50 40 80 40 - - 2.6 3.3 2.9 3.0 2.8 3.3 3.2 3.4 - 3.8 2.3 3.6 4.0 3.7 4.0 4.1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 - 19.9 0.5 0.5 0.5 0.5 25.7 1.05 心痛定(30-50mg/日)治疗原醛(6例)4周的疗效 诊断 Aldo(ng/dg)血钾(meq/L)BP(mmHg) 前后前后前后 IHA IHA IHA IHA APA APA X SE 58 29 28 33 75 54 46 8 32 18 9 24 21 17 20 3 3.1 3.0 3.3 3.2 2.6 3.0 3.0 0.1 3.5 4.0 3.7 3.8 3.5 3.7 3.7 0.1 170/110 144/92 136/92 185/108 188/112 150/96 106/102 9/ 4 150/88 122/80 118/82 140/92 142/88 132/80 134/85 5/ 2 P0.02P0.01P0.01 原醛的药物治疗(二) 类固醇合成抑制剂:睛环 氧雄烷 血清素能拮抗剂:赛庚啶 多巴胺拮抗剂:溴隐停 Trilostane(睛环氧雄烷) (4,5-环氧-17-羟-3-氧代5-雄烷-2- 睛) 作用:竞争性抑制3 羟脱氢异构酶 治疗增生或腺瘤型原醛,剂量120-900/日 副作用:轻度腹泻 (n=9) (n=9) 赛庚啶*治疗APA和IHA 项目 (正常值) APA(n=6)IHA(n=8) 前后前后 PRA(ng/ml/h ) (0-2.6) F(ug/dl) (15-23) Na(mmol/L) (137-149) K(mmol/L) (3.4-5.0) 0.240.1 0.690.19 143.80.75 2.580.27 0.150.04 1.300.35 142.61.1 2.570.15 0.540.07 0.410.14 144.02.3 3.90.33 0.440.05 0.510.15 142.01.3 3.60.28 *8mg单剂8-9Am口服,每30min采血一次,共4次,计算平均值。 +20 +10 0 +20 +10 0 -10 (a) 2h UPPIGHT POSTURE P0.01 (b) 60min CAPTOPRIL 25mg P0.05 IAH APA DSH (n=10 (n=6) (n=3) . . . . IAH APA DSH (n=28) (n=28) (n=3) CHANGE IN PL.ALDOSTERONE(ng/dl) Figure 4a, 4b. Plasma aldosterone change from basal values after two hours of upright posture (a) and 60minutes after the administration of 25 mg captopril (b) in patients with IAH, APA, and DSH. For the captopril test, the patients were evaluated at 10AM while maintaining a comfortably sitting Dosition two hours before and for the duration of the study. Data for IAH and APA are expressed as meanSEM; comparison beteen values was made using the unpaired t-test. Nact 0.9% ng/kg/min 0.5 1 2 4 PL ALDOSTERONE ng/dl Fi

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