诊治模式进展课件

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 多发性骨髓瘤的诊治模式进展 邱录贵 中国医学科学院血液病医院 淋巴肿瘤中心 2009-9-19 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 内 容 诊断标准 治疗模式的演进 疗效评价标准的演进 整体治疗理念 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 MM 的流行病学 发病率: 约占全部肿瘤的1，血液肿瘤的10。 美国：白人 4/10万，黑人 10/10万以上 欧洲：2.53.0/10万 亚洲：1.0/10万左右 中国：无确切资料，可能在1.0-2.0/10万左右 发病年龄：老年病，随着年龄增加发病率 欧美：高峰 6570岁，中位年龄 68岁 中国：高峰 5565岁，中位年龄 57岁 男女比例：男性：女性约为2-2.5:1 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国MM的临床特征 我院1980-2007总计1224例MM患者资料回顾性分析 显示我国MM的主要特点如下： 发病年龄较轻 中位：57/58岁，高峰：55-65岁 年龄增高趋势, 40岁一下比例，70岁以上 就诊晚，首次误诊率高 就诊时中位病程：4-5个月 70%患者诊断时D-S分期为III期(IIIB 15%)， ISS分期II/III期 75% 初次就诊误诊+漏诊：60%. 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国MM的临床特征 预后较西方报告差：具有预后不良因素者多 免疫分型与国外相似： IgG约 45%， IgA 和轻链型各占20%-25%，IgD 5%. 多数患者不能接受系统治疗 2000年前系统治疗超过半年者：60% 生存期较短（中位生存期 ） 2000年前：27个月（n=256) 2000年后：40个月（n=438) 规范治疗可以显著提高生存期。 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 多发性骨髓瘤的主要临床表现/并发症 单克隆蛋白 骨髓浸润 细胞因子释放 骨质破坏 无功能性免疫球 蛋白免疫缺陷 感染 骨痛 贫血，出血 神经系统症状 高钙血症 肾功能衰竭 高粘血症 淀粉样变性 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 WHO诊断标准 主要标准 1. 组织活检证实有 浆细胞瘤 2. 骨髓浆细胞增多 30% 3. 过量血清M蛋白 3.5 g/dL IgG 2.0 g/dL IgA 尿中k 或 l轻链 1.0 g/24小时 次要标准 A. 骨髓浆细胞增 多 10-30% B. M蛋白未达主要 标准的第3项 C. 溶骨性病变 D. 正常 Igs 降低 IgM 2.75mmol/l 肾功能不全:血清肌酐173mmol/l 贫血:Hb低于正常下限20g/l,或2次) 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 有症状骨髓瘤诊断标准 血清和/或尿中有M蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤 通常以10% 为标准 相关器官或组织受损 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 这例病人能否诊断MM? 病例：XXX, 男,61岁,全身多处骨痛进行性 加重一 年 入院, 血象: Hb 8.0G/dl, plt 6.5万/dl; Cr 256umol/l; X线: 颅骨、肋骨、脊柱及盆腔多处溶骨 性破坏；骨 髓形态：增生减低，浆细胞5%左右；M蛋 白鉴定：血 清免疫固定电泳单克隆K链，24小时轻链 定量：0.24g. ALB 28g/L, 2-MG 5.6g/L，染色体 ：正常核型。 按照IMWG标准： 诊断：MM K轻链（寡分泌）型IIIB期（ISS: III期） 治疗：DVD-T方案支持对症治疗 1疗程PR，2疗程VGPR，3疗程：nCR. 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 无症状骨髓瘤(SMM)诊断标准 血清M蛋白30g/l 和/或 骨髓中克隆性浆细胞10% 无相关器官或组织受损,无症状 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 MGUS诊断标准 血清M蛋白100g/dl；2）血清钙正常 3）X线无溶骨病变； 4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3）进展性溶骨性病变 4） IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿轻链型 12g/24h A:血肌苷 2.0mg/dl 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 Durie-Salmon 分期系统 本分期系统中包括 下列指标1 血红蛋白 肾功能 血清钙 M蛋白 骨病变 和/或 有 浆细胞瘤 缺点 指标太多不方便使用 ； 越来越多研究显示其 预后价值不高，II期与 III期无明显差异； 没有包括新的、有力 的预后工具。 1Durie, BGM and Salmon, SE. Cancer 36:842, 1975. 2Greipp, PR et al. Blood 102:190a, Abstract 664, 2003. 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 国际分期系统（ISS） Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005. 分期b2M白蛋白N总生存期 I 4 无13q-; t (4;14); 17p缺失 血清2M .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD) Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832 6 年 MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA 12345 27 项随机试验; 6633名患者 常规化疗OS：联合化疗 vs MP方案 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 MP与多药联合化疗的比较 中国医学科学院血液病医院资料（2004，n=257) 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 ASCT与常规化疗的比较 临床效果 IFM随机对照研究: N=200, 随访7年 ASCT CT CR 38 14 EFS 16% 8% OS 43 25 非随机对照：初治反应率7590， CR 2060 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 ASCT与常规化疗比较：显著提高生存 IFM 901MRC 72 Attal M, et al. N Engl J Med. 1996;335:91-97. 2. Child JA, et al. N Engl J Med. 2003;348:1875-1883. Copyright 1996 , 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved Conventional dose High dose 0 25 50 75 100 015304560 EFS (%) Conventional dose High dose 0 25 50 75 100 015304560 OS (%) Mos Mos Standard therapy Intensive therapy 0 25 50 75 100 020406080 PFS (%) Mos 19912455275 196902593Standard tx No. at Risk Intensive tx P 4 cycles: OS at 1 3-year OS rate=72% MP: median OS not reached (111 deaths); 3-year OS rate=59% HR=0.644, p=0.0032 VMP MP 36% reduced risk of death on VMP36% reduced risk of death on VMP 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 新药对ASCT地位的挑战 新药疗效达到或超过传统化疗+ASCT 新药取代或与ASCT联合？ 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 Harousseau et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):148 (Abstract P0.724) Oakervee et al. Br J Haematol 2005;129:75562 Jakubowiak et al. Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006 Jagannath et al. ASH 2006; abs 796 Popat et al. Blood 2005;106 (Abstract 2554); Poster at ASH 2005 Wang et al. Blood 2005;106 (Abstract 784); Presented at ASH 2005 Robert Z et al. Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006 硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的CR率 (post-transplant responses ) Reduced-dose PAD CR + nCR CR + PR B + Dex PAD VTD VDT-PACE 33% 57% 54% 31% 64% 100% 100% 95% 89% 92% 90% 19% B Dex 96% 54% VDD 28% 79% V+PGLD 诱导诱导 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 新药与ASCT 新药诱导治疗显著提高ASCT前的缓解率和缓解 质量； ASCT进一步提高高质量缓解率 新药+ASCT：更高的高质量缓解 高质量的缓解=长期生存？ 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 取得完全缓解与生存率改善有关， Attal. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146 治疗后的缓解质量影响MM生存 100 n=200 取得CR是生存率最重要的预后 因素（p65岁 + 新型药物 MPT MPV MPR 治疗目标：CR 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 内 容 诊断标准 治疗模式的演进 传统治疗模式 新型治疗模式 疗效评价标准的演进 整体治疗观念 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 疗效评价标准1 1972年SWOG疗效标准临床缓解 血清M蛋白下降75以上 尿M蛋白下降90以上 骨病稳定 血钙正常 骨痛和体力状态评分改善 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 1998年MM国内疗效评价标准(张之南) 直接指标: 1血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上； 2浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上； 3溶骨性损害再钙化。 间接指标: 1骨髓中浆细胞减少80%以上或降至5%； 2血红蛋白上升20g/L，持续1个月以上； 3高血钙降至正常； 4血尿素氮降至正常； 5日常生活自理状况改善两级以上。 疗效评价标准2 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 q部分缓解：直接指标至少有一项达到要求，同时间接 指标至少有二项达到要求； q进步：只有一项直接指标达到要求，或者只有两项间 接指标达到要求，或者血清或尿中M蛋白减少20%至50% ，或者浆细胞肿瘤缩小20%至50%； q无效：未达到上述要求。 日常生活自理状况： 1级：有症状，不影响正常生活； 2级：可自理日常生活，但需卧床休息少于半天； 3级:可自理日常生活，但需卧床休息多于半天； 4级：卧床不起，不能自理生活。 疗效评价标准2 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 新的治疗出现促进了疗效标准的进步 vEBMT疗效标准 完全缓解血清M蛋白下降100免疫固定电泳 阴性，并且持续6周以上. v2006 国际统一疗效标准 严格的CR (stringent CR ）CR FLC比率正常，免 疫组化、免疫荧光证实骨髓中无单克隆浆细胞. 注：EBMTCR（完全缓解）符合以下全部： 1.免疫固定电泳检测血清和尿中M蛋白消失，持续6周。 2.骨髓涂片和骨髓活检（如果进行活检）浆细胞50% 10-yr EFS w/ TT3 0% 20% 40% 60% 80% 100% 05101520 Years from date of first CR TT2 TT3 TT2 4yr P=0.18 TT1 4yr TT1 60% 10-yr CCR w/ TT3 P=0.0006 P=0.004 P65 岁 新诊断MM 干细胞采集 巩固 维持 预处理 1st 复发 多次复发、难治 2nd 移植 挽救治疗 高危MM 标危MM NCCN关于MM 的治疗流程 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 (V)DTPACE 2-3 DET/ThaDD 3-4 Mobilization V-DTPACE PR PRrefractory Auto- SCT1 nCR 50y +Sibling doner +higher risk Allo- SCT Y N Auto- SCT2 N Y consolidation Reject to transplantation （V）DTPACEHDMel DT/ThaDD(V)DTPACE 65y Y N V-MP Dex Thal Higher risk Y Y N N MPT Higher risk Platform period maintain BDH-MM2008/02 PROTOCOLBDH-MM2008/02 PROTOCOL 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 Reinduced with non-crass-resistant agents VGPR nCR DT 2-3 VADT 4 Dex/ Thal Dex+ Thal or IFN relapse （within 6 mo） Y N Reinduced with initial regimen CONSOLIDATIONCONSOLIDATION (in one year) (in one year) maintenanncemaintenannce BDH-MM2008/02 PROTOCOL BDH-MM2008/02 PROTOCOL ( (conticonti) ) 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 淋巴肿瘤中心目前承担的临床试验 多发性骨髓瘤 国产I类新药肿瘤坏死因子凋亡诱导相关配体（CPT) 治疗复发/难治MM的II期临床试验 入组对象：一线治疗失败或复发的MM Vorinostat或安慰剂联合硼替佐米治疗多发性骨髓 瘤的III期国际多中心临床试验（默克） 入组对象：初治MM 来那度胺+小剂量地塞米松（Rd)与MPT方案治疗65 岁初治MM的随机开放性III期临床试验（Celgene) 入组对象： 65 岁初治MM 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 淋巴肿瘤中心目前承担的临床试验 非何杰金淋巴瘤 Avastin联合R-CHOP（RA-CHOP）与R-CHOP用于DLBL一 线治疗的III期国际多中心临床研究（ROCHE全球） 入组对象：IPI2（或有大肿块）的初治DLBCL； 国产CD20单克隆抗体联合CHOP治疗初治DLBCL的III期多 中心临床试验（上海中信国健） 入组对