孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害 课件

跨越肝脏损伤的障碍 北京大学人民医院肝病研究所 李晓波 20081022 脂肪肝的内涵 肝脏功能的评价 保肝药的应用 脂肪肝 脂肪性肝病，各种原因引起肝细胞内甘油 三酯及脂肪酸聚积过多引起的肝细胞脂肪 变。重量5%，1/3组织 营养性因素：肥胖，营养不良 内分泌代谢：高血脂，高血糖 化学因素：药物 遗传与先天 外科手术 其他：溃结，丙肝，HIV 病因 酒精性脂肪性肝病（ Alcoholic Liver Disease，ALD） 非酒精性脂肪性肝病 （Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD） 酒精 NAFLD是全球性疾病 q 2002年美国国家健康和营养检测调查研究：35%的 美国成年人超重，另外，30%诊断为肥胖病 q 全球NAFLD的发生率接近20%，NASH的发病率为3% q NAFLD在肥胖和2型糖尿病患者中则高达30%-100% 范健高等在上海作了基于社区的流行病学调查，发现 20.82%的成年人患有脂肪肝，对年龄和性别进行调整 后的发病率为17.29%。 NAFLD在我国成为第一大常见肝病 Flegal KM,etal. JAMA,2002;228;1723-1727 Wanless IR, et al. Hepatology,1990;12:1106-1110 Jian-gao Fan, et al. Journal of Hepatology 2005,43:508- 514 Natural History of Natural History of Chronic Fatty Liver DiseaseChronic Fatty Liver Disease Cirrhosis Cirrhosis NormalNormal NASHNASH NAFLD 2033 10%15% 15%25% 10年 发现 HepatocellularHepatocellular CarcinomaCarcinoma obesity steatosis steatohepatitis cirrhosis liver-related morbidity and mortality fibrosis 50% 15%30% 30%40% Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291 50% 33% What are the settings for NAFLDWhat are the settings for NAFLD metabolic disorders T2DM CVD, malignancy 脂肪性肝病的发病机制 二次打击学说 正常肝脏脂肪变性 炎症、纤维化 (NASH) 1st hit2nd hit 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 瘦素抵抗瘦素抵抗 FFAFFA产生产生 FFA FFA 氧化氧化 TG TG 运输运输 氧应激氧应激 脂质过氧化脂质过氧化 TNF-TNF-（内毒素）内毒素） TGF TGF 瘦素瘦素 FFAFFA产生产生 Muti-hits?! NAFLD的治疗对策 基本治疗 防治原发疾病/相关危险因素 基础治疗：行为治疗、饮食调整及运动、减肥 避免加重肝脏损害：防止体重急剧下降、滥用药物 药物辅助治疗（如胰岛素增敏剂、降血脂药、减肥 药、 肝细胞保护剂和抗氧化剂） 防治肝内炎症、坏死、纤维化 终末期肝病治疗 肝移植 非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD） （2006年2月） 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南. 中华肝脏病杂志,2006;161;14(3). NAFLD药物治疗 胰岛素增敏剂 调血脂药 减肥药 肝细胞保护剂和抗氧化剂 其他药物 非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD） （2006年2月） 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南. 中华肝脏病杂志,2006;161;14(3). 他汀诱导的肝酶异常的处理 绝大多数ALT升高3xULN，减量或停药。约1个月左右即可恢复至 治疗前水平或正常。 严重肝损伤和肝功能不全：立即停药，肝病科处理 肝衰（1/10万人年） 报警症状：黄疸、乏力、肝肿大、出血倾向、腹 水、嗜睡 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能 衰竭无明确关系 联合使用保肝药物有助于医患沟通，减少医疗纠纷 Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C. Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C. l降血脂治疗前, 建议常规检查血清转氨酶。如果肝酶异常则需进一步明确其 l病因。 l目前仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12 周、以及随后治疗过程中定期 检测转氨酶。（现有资料并不支持常规监测肝功能）。 l关注主诉,以及肝酶增高者是否伴有其他实验指标的异常。纳差、乏力、嗜唾 、黄疸、肝肿大, 以及总胆红素增加和凝血酶原时间延长提示显著肝损伤和肝功 能不全。 l没有胆道梗阻, 血清总胆红素及其分类较孤立性转氨酶增高更能准确反映肝损 伤的程度。 l他汀治疗过程中一旦出现显著肝损伤必须立即停药, 并请消化科或肝病科医生 协助诊断与治疗。 l他汀治疗过程中出现无症状性孤立性转氨酶轻度增高( 1- 3 倍正常值上限之内) , 一般无需停药。 l他汀治疗过程中出现无症状性孤立性转氨酶显著增高( 大于3 倍正常值上限) , 并且半月内复查仍显著增高者, 如无其他原因可以解释则需减量或停药。如果存 在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药。 l根据肝病专家组建议, 慢性肝病、NAFLD/NASH 患者可以安全使用他汀, 通常 无需加强肝酶监测。 美国脂质协会他汀肝脏安全性共识美国脂质协会他汀肝脏安全性共识 1992年 我国丙型肝炎抗体流行率为 3.2%, 4000万HCV感染者 丙型肝炎慢性化率,约75%85% 感染HCV 20年后,肝硬化的年发生率为10%15%, 我国感染10年、20年时的肝硬化发生率分别为9.23%和17.81% 丙肝 传播途径 n 血液传播 n 性传播 n 母婴垂直传播 n 职业暴露 n 破损的皮肤或黏膜 传播 医源性感染的危险因素： 输血 手术 不安全注射 介入性检查与治疗 口腔疾病的治疗 美容 器官移植 丙肝 中心性肥胖中心性肥胖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高高胰岛素血症胰岛素血症 高高血糖血糖 糖尿病糖尿病 脂肪肝脂肪肝 高血压高血压 高高脂血症脂血症 高高尿酸血症尿酸血症 高高粘滞血症粘滞血症 冠心病冠心病 在胰岛素抵抗相关 疾病中发现丙肝 患者 胰岛素抵抗与慢性丙肝独立相关 Gastroenterology 2008,134:416 丙肝 u阻断传播： u早期诊断: u及时治疗: u改善预后,促进丙型肝炎的最终控制 应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎, 其治愈率可达50%70%。 筛查，严格消毒 抗HCV,HCVRNA-PCR 丙肝 脂肪肝的内涵 肝脏功能的评价 保肝药的应用 肝脏功能的生化评价 l血清酶学：肝实质损害ALT,AST,LDH,CHE 胆汁淤积 ALP, r-GT 肝纤维化MAO,LN,HA,PIIIP l蛋白质代谢:TP,A/G,PA l胆红素代谢:TB,DB,尿胆原 l凝血功能检查：PT,PTA, l脂质代谢 TC,CHE 血常规 肝实质损害 ALT肝、肾、心、骨骼肌胞浆敏感，酶胆 分离 AST心、肝线粒体严重 LDH及同工酶心、肾、骨骼肌、肝H5胞浆，红细 胞 150倍，（溶血 ） 早，敏感 GLDH（谷氨酸脱氢酶 ） 肝线粒体 CHE肝脏微粒体持续降低， 愈后 胆汁淤积 ALP 肝，骨骼肌， 毛细胆管微绒毛上皮膜上 r-GT（谷氨酰转移酶）肾、胰腺、肝（胆管上皮） 5-NT(核甘酸酶) 肝纤维化 MAO：线粒体 HA(透明质酸) PIIIP(III型胶原) LN(层粘连蛋白 ) 蛋白质代谢: TP T1/2 17-21d A 血清蛋白电泳 r升高 血氨 肝性脑病（红细胞 28倍，溶血） 胆红素代谢: TB DB 尿胆原 凝血功能检查： PT PTA 70-100%，重 肝40% 凝血因子 脂质代谢 TC 降低提示预后 不良 CHE 脂肪肝的内涵 肝脏功能的评价 保肝药的应用 糖蛋 白 胆固 醇 膜外液体 环境 糖酯 类 糖类 胞浆 镶嵌蛋 白质 表层蛋 白质 磷脂双分 子层 应用肝细胞保护剂和抗氧化剂应用肝细胞保护剂和抗氧化剂 熊去氧胆酸 多烯磷脂酰胆碱 甘草酸类 水飞蓟素 维生素E和维生素C 膜的流动性是细胞代谢的保障 促进有害药物的代谢和清除促进有害药物的代谢和清除 还原性谷胱甘肽 S-腺苷蛋氨酸 硫普罗宁 门冬氨酸钾镁 熊去氧胆酸 多烯磷脂酰胆碱 水飞蓟素 葡萄糖醛酸内酯 次黄嘌呤核苷 ATP 抗炎类降酶药 联苯双脂 25-50mg tid 双环醇 25-50mg tid 山豆根（肝炎灵）70mg im 齐墩果酸 垂盆草 非首选 反跳 常用剂量 456 mg tid 475mg 只能糖溶解iv 不良反应：少 急性或慢性肝炎 肝硬化 肝性昏迷 肝中毒症 由各种原因引起的肝脏脂肪变性，胆汁瘀积 多烯磷脂酰胆碱 v用于胆石症的治疗 v原发性胆汁性肝硬化(PBC) v原发性硬化性胆管炎(PSC) v各型肝炎 v脂肪性肝病 v异体器官移植排异反应等均有 明显的治疗作用。 熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA) 常用剂量 10-15 mg/kg/d 不良反应： 腹泻 2% 腹痛 便秘 头痛 抑制胆固醇的合 成，促进其排 泌和转化 促进胆酸排泌并抑 制其重吸收 拮抗疏水性胆酸 细胞毒，保 护肝细胞 免疫调节 炎症抑制 清除自由基抗氧化 UDCA 作用机制 熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA) 水飞蓟素 水飞蓟素是可抗抗 氧化，抗纤维化氧化，抗纤维化 的植物提取物,含 有 4种黄酮木脂 素异构体,其中水 飞蓟宾活性最强 、最常用。 抗氧化 稳定细胞膜 控制炎症反应 肝细胞再生。 。 常用剂型与用量 复方益肝灵4片tid 水飞蓟宾葡甲胺2片tid 利肝隆70-140mg tid 不良反应少见 甘草酸制剂 具有较强的抗炎 保护肝细胞膜 改善肝功能 促进解毒 类固醇作用 副作用 低钾 钠潴留 高血压 逐渐减量预防反跳 心衰，肾衰禁用 强力宁 80-100ml 甘利欣 150mg 美能 80ml 甘平 150mg 常用剂型与用量 S-腺苷蛋氨酸 通过生成磷脂酰胆碱和 甲基化磷脂等，改善细胞 膜的流动性 保护细胞骨架和毛细胆 管膜周围的肌动蛋白 参与生成谷胱甘肽，促 进肝细胞摄取胆汁