多发性骨髓瘤_6课件

多发性骨髓瘤诊治更新 同济医院血液科 周剑峰 2009 青岛 ISS分期 遗传学 分型 DS分期 沙利度胺 万珂 雷利度胺 自体移植 焦点问题焦点问题 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ? 万珂的应用的问题 (疗效, 肾功能不全 MM ? 神经毒性 ?) 治疗目的治疗目的 ? ? CML: curable M3: curable MM ? 多发性骨髓瘤至今仍然是多发性骨髓瘤至今仍然是不能不能 治愈治愈的血液系统恶性肿瘤的血液系统恶性肿瘤 J Am Soc Nephrol 1: 13221330, 2006 无治疗: 中位数生存期 6 个月 一般化疗: 中位数生存期延长至 3 年 大剂量化疗: 造血干细胞移植中位数生存期延长至 5 年 二次移植: 自体 + 自体 ; 自体 + 异体中位数生存期延长至 6 年以上 新药和新方案:中位数生存期不同程度的延长 部分病例可以获得长期生存 MM 治疗目的: 延长生存期, 将将 MM MM 转变为慢性病转变为慢性病 焦点问题焦点问题 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ? 万珂的应用的问题 (疗效, 肾功能不全 MM ? 神经毒性 ?) 我们如何做得更好我们如何做得更好 ? ? MM MM 是异质性群体是异质性群体 分型治疗分型治疗 MM is not a single disease ! DS ISS BMRC Bataille 预后判断预后判断: : MM MM 的分期的分期 J Clin Oncol 2005, 23:3412-3420 Blood, Vol80, No 3, 1992: pp 733-737 ISS ISS 分期分期 J Clin Oncol 2005, 23:3412-3420 ISS ISS 分期分期 Blood, Vol80, No 3 (August 1). 1992: pp 733-737 Bataille, 适合中国 MM 患者的 Bataille 分期 更反映疾病本质的分期更反映疾病本质的分期 遗传学分期遗传学分期 MM 的遗传学分期 48% 11% 14% 21% 39% 焦点问题焦点问题 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ? 万珂的应用的问题 (疗效, 肾功能不全 MM ? 神经毒性 ?) 治疗终点治疗终点 ? ? 是治疗固定的疗程是治疗固定的疗程, , 还是还是endpoint ?endpoint ? 治疗终点治疗终点 CR CR 或或 VGCR (VGCR (标准见标准见NCCN)NCCN) Smoldering or Stage I Active Myeloma: 稳定期不需治疗, 动态观察 停止治疗指征: (不能进行ASCT) 达到最大疗效的平台期 后最多再治疗二个疗程, 再治无益 ASCT 受者在 4-6 个月内进行 ASCT 维持治疗 Steroids (category 2B) 或 Interferon (category 2B), 或反应停可能延长平台期 (有争议) 完全缓解（完全缓解（CRCR）的重要性）的重要性 vTotal Therapy I 11, 2007 HSCT HSCT 在在 MM MM 治疗中的意义治疗中的意义 造血干细胞移植 vs 新药方案: 新的希望 ? 包含新药 (bortezomib, HDACi) 的化疗方案在 OR 、CR、EFS 诸方面显示了生存期优势, 与HSCT 的疗效对照 研究尚在临床研究中 焦点问题焦点问题 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ? 万珂的应用的问题 (疗效, 肾功能不全 MM ? 神经毒性 ?) 万珂疗程问题 ? q在APEX试验中，万珂TM单药治疗复发MM患者，随着疗程的延长，获 得最大M蛋白降低的患者比例不断增加； qAPEX研究明确显示：22%的CR在第8个疗程时或之后获得 APEX研究万珂TM治疗有效有者获得最大血清M蛋白降低的时间 q疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加 q万珂TM长疗程持续治疗可获更高CR q 2006年 Sundar Jagannath 发表的一项期研究显示： VD（万珂TM +地塞米松）方案疗程越长，缓解率越高，并且 缓解质量越好 缓解质量与疗程的关系 伴肾功能损害伴肾功能损害MM MM 治疗问题治疗问题 ? ? 肾损害是多发性骨髓瘤常见并发症肾损害是多发性骨髓瘤常见并发症 郝希山等，简明肿瘤学 2001;764. 20% 多种原因导致 MM 患者肾功能受损 肾功不全的肾功不全的MMMM选择治疗时有诸多限制选择治疗时有诸多限制 FDA FDA 批准万珂应用于肾功能不全（包批准万珂应用于肾功能不全（包 括透析）的括透析）的MMMM患者，万珂中国说明患者，万珂中国说明 书：书： 肾功能损害不会影响本品的药代动力肾功能损害不会影响本品的药代动力 学。因此，肾功能不全的患者无需调学。因此，肾功能不全的患者无需调 整本品的剂量。由于透析会降低本品整本品的剂量。由于透析会降低本品 的浓度，故应该在透析结束后再给予的浓度，故应该在透析结束后再给予 本品本品。 万珂有效治疗 肾功不全的MM患者 万珂有效治疗肾功不全MM患者(II期临床 ） SUMMIT和CREST试验亚组（256例患者）分析显示：万珂单药治疗 肾功不全患者的缓解率与总体患者相当 Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195200 万珂有效治疗肾功不全MM患者 (III期临床 ） APEX试验亚组（330例患者）分析显示：万珂单药应用于肾功不全 及肾功正常MM患者，各项疗效指标相当 San Miguel et al. IMW 2007 (abstract PO-1114) 万珂治疗肾功不全MM患者的 安全性研究 万珂药代动力学研究结果 万珂应用于51名成人癌症患者的药代动力学研究表明：万珂清除率 与肾功能无关 Mulkerin D, et al. ASCO 2006 （Abstract 2032） II期临床中，万珂在不同肾功能患者中 3级以上不良事件发生率相似 Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195200 万珂万珂 对于肾衰透析患者的疗效和安全性对于肾衰透析患者的疗效和安全性 美国5个肿瘤中心回顾分析了24例万珂治疗 重度肾衰正在接受或计划接受透析的MM患者 Chanan-Khan, et al. ASH 2005(Abstract 2550) 万珂治疗急性肾衰万珂治疗急性肾衰MMMM患者，部分患患者，部分患 者肾功改善者肾功改善 Ludwig et al. Haematologica 2007. In press 总结 导致肾功损害的因素：多发性骨髓瘤疾病引起，治疗相关性因素如溶瘤 综合症、脱水等。 剂量和时机：肾功能不全的MM患者无需调整万珂剂量 透析患者在透析后用药。 硼替佐米治疗相关周围神经病变特点及处理 II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（N=228） 按照总发生率从多到少排序如下： *所有报报告的不良事件, 与药药物有关或无关。 NCI CTC, 2.0版。 N=2281-2级3级4级 恶心58%6%0% 衰弱 （疲劳, 不适, 虚弱）46%18%1% 腹泻43%7%1% 食欲减退或厌食41%3%0% 血小板减少13%27%3% 便秘 40%2%0% 呕吐29%7%1% 周围神经病变 23%14%0% 发热 32%4%0% 贫血23%9%0% Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. SUMMIT和CREST试验安全性资料汇总* 周围神经病变特点及处理 PN临床特点 主要表现为感觉神经障 碍如麻木、感觉异常、 麻刺烧灼感及疼痛，多 呈长筒袜或手套状分布 于手指、脚趾 运动神经障碍 听力损伤 75 影响因素 v硼替佐米治疗相关PN发生率受多种因素影响 硼替佐米累积量呈正相关 沙利度胺、长春新碱、紫杉烷类、铂类治疗无明显 相关，但也有认为沙利度胺治疗者会增加PN发生率 PN基础疾病呈正相关 糖尿病患者更易出现PN 76 San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366 PN与累积剂量有关 PN发生率在第56个周期时达到平台 5 cycles8 cycles 0102030405060 5 个周期8 个周期 All Grade 3/4 累积剂积剂量 (mg/m2) 病人比率 (%) 10 20 30 40 0 50 60 70 80 90 100 PN 的处理：剂量调整方案 正确的评估和药物剂量调整，有效控制 PN，有利于患者继续治疗 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 症状/体征的严重程度剂量和方案的调整 1级（感觉异常和/或反射丧失，不伴有 疼痛或功能丧失） 保持原有剂量不变 1级伴有疼痛 或 2级 （功能受损，但不影响日常生活能力） 硼替佐米剂量减至 1.0 mg/m2 2级伴有疼痛或3级 （日常生活受影响) 暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。 当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至0.7 mg/m2 ，改为每周给药1次。 4 级 （永久性感觉丧失，功能受影响） 停用硼替佐米 小结小结 MM 的治疗目标 ? 如何更好地达到治疗目标? 治疗终点 ? 合理治疗(移植和非移植) ? 如何判定万珂的疗效 ? 肾功能不全MM的治疗 ? 周围神经病变特点及处理 ? 多谢指正多谢指正! ! t(11;14)：导致细胞周期蛋白D过量产生 染色体突变 14q32t(11;14)* t(4;14) t(14;16) 13单单体 13号染色体缺失 13q 易位 17p缺失 22q缺失 多发性