《apasl乙肝治疗指南》医学博士廖云范（40页）经营管理课件

APASL乙肝治疗指南 代表APASL HBV指南委员会 亚太肝病学会2008，首尔，韩国 2008年3月26日 廖云范，医学博士 亚太肝病学会（APASL）病毒性慢性 乙型肝炎治疗指南 启动 1999年3月 第一版 JGH* 2000;15:825-41 定稿 2000年6月 2003年更新 JGH 2003;18:239-45 定稿 2002年9月 2005年更新 Liver Intl* 2005;25:472-89 定稿 2004年12月 *:JGH: 胃肠肝病杂志 Liver Intl: 国际肝脏病杂志 委员会成员 Cooksley G, Locarnini S Lau GKK, Leung N, Yao GB Sarin SK Lesmana LA Omata M, Yokosuka O Han KH, Suh DJ Mohamed R Gane E Jafri W Sollano J Lim SG, Guan R Chien RN, Kao JH, Liaw YF Chutaputti A, Piratvisuth T Phiet PH 澳大利亚 中国 印度 印度尼西亚 日本 韩国 马来西亚 新西兰 巴基斯坦 菲律宾 新加坡 台湾 泰国 越南 2005年以来的新发现 自然史/疾病进展研究 聚乙二醇干扰素，恩替卡韦，替比夫定：批准上市 耐药：拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定 有关治疗预测指标：全球试验，阿德福韦酯 合并感染的抗病毒治疗 联合用药：胸腺肽1干扰素，聚乙二醇干扰素 拉米夫定或阿德福韦酯 干扰素治疗后的远期疗效 有关“自然史”的新发现 HBV-DNA 104cp/ml是产生肝硬化和肝癌的危险因素 REVEAL-HBV study group 2006 HBeAg血清学转换后的患者及年龄 30岁偶测HBeAg阴性 的患者的肝炎复发 Chu CM et al Hepatol Int 2007; Gastroenterology* 2007 年龄以及治疗中ALT的变化（并非开始治疗时的ALT水平） 是最重要的预测因素 Park BK et al JGH 2007 ALT持续正常与疾病的缓慢进展有相关性 Hui CK et al Hepatology* 2007 自发性的HBsAg血清学清除随着时间的推移而增加 Chu and Liaw Hepatology* 2007 *: Gastroenterology: 胃肠病（杂志） Hepatology: 肝脏（杂志） 试验结果及新批准上市的药物 聚乙二醇干扰素2a Lau GKK et al N Engl J Med 2005 Marcellin P et al N Engl J Med 2004 恩替卡韦 Chang TT et al N Engl J Med 2006 Lai CL et al N Engl J Med 2005 Sherman M et al Gastroenterology 2006 替比夫定 Lai CL et al N Engl J Med* 2007 *: N Engl J Med: 新英格兰医学期刊 新的治疗指南 美国专家，第二版 Clin Gastroenterol Hepatol* 2006;4:936-62 亚太推进乙肝病毒治疗组织（ACT-HBV） Liver Intl 2006;26:S47-58 美国肝病学会，第三版 Hepatology 2007;45:507-539 *: Clin Gastroenterol Hepatol: 临床胃肠肝胆病杂志 路 线 图 开始治疗 第12周评估早期应答 病毒学应答原发治疗失败 依从患者非依从患者 第24周评估治疗有效的早期预测指标 HBV-DNA阴性 完全病毒学应答 300HBV DNA 104 部分病毒学应答 HBV DNA104cp/ml 不充分病毒学应答 *HBV DNA水平是治疗产生应答的最有力指标 Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890-897 APASL指南的制定方法 回顾新的数据及信息 讨论已报道的发现的重要性 修正“治疗建议” （ 2/3：通过， 1/2：否决，1/2 2/3：讨论并再 次投票） 草拟共识 于APASL会议上定稿 新数据及信息的回顾 自然史 Kao JH 免疫调节药物 Piratvisuth T 核苷（酸）类似物 Leung N 耐药 Locarnini S ALT持续正常的患者 Han KH/Jafri W 路线图分析 Lau GKK/Gane E 合并感染的患者 Chien RN 药物经济学 Lim SG “Naive” “LAMR” 图片来源: Zoulim F JVH 2007 建议分级 级 至少一个设计良好的随机对照试验 级 设计良好的队列研究或病例对照研究 级 病例系列、病例报告或是有缺陷的临床试验 级 权威医师基于临床经验的观点，描述性研究或专 家 委员会的报告 常用术语释义 术语 定义 lALT 正常高值 血清ALT 0.5 1ULN 正常低值值 血清ALT 0.5ULN 轻度升高 血清ALT 1 2ULN l临床反跳 伴有ALT升高或肝脏组织学恶化 的病毒学反跳 l病毒学应答 原发治疗失败 口服抗病毒药物治疗12周时血清 HBV-DNA下降1log IU/ml 病毒学反跳 血清HBV DNA 相对于初次应答最低点 升高 1log IU/ml 继发治疗失败 依从性良好的患者出现病毒学反跳 维持应答 在治疗期间血清HBV DNA 检测不到 并伴有HBeAg血清学转换 持续应答 在治疗停止后6个月后血清 HBV DNA 2,000 IU/ml，且伴有 HBeAg血清学转换 完全应答 伴有HBsAg消失的持续应答 l耐药 基因型耐药 在抗病毒治疗过程中检测到HBV基因组 的 突变，由此产生的耐药 表型耐药 (体外实验证明）伴有基因型耐药的病 毒受 抗病毒药物抑制的减弱 交叉耐药 病毒由一种抗病毒药物引起变异后，对 其 他抗病毒药物也产生耐药 建议1：一般处理策略 开始药物治疗前必须完整评估患者病情 并与患者充分沟通（） 沟通包括：疾病的传播与预防措施、生活方式、监控的 重要性、可能采取的治疗方法的利弊及优缺点 建议2：抗病毒指征 当患者体内存在病毒复制、ALT水平持 续正常或轻度升高时，不必治疗，但应排除 进展期肝纤维化或肝硬化患者。肝纤维化或 肝硬化患者需要接受密切随访，每3 6个 月接受肝细胞癌相关检查 （） 建议3：肝活检 建议对于存在HBV复制及ALT升高的患 者、或年龄超过40岁ALT处于正常高值的患 者在治疗前进行肝活检（） 进行肝组织病理的分级分期，并排除其他可导致适应 症产生的因素 建议4：开始时间 ALT2ULN、血清HBV-DNA水平 2.0104IU/ml（105 cp/ml ）的 HBeAg阳性患者，或ALT2ULN、血 清HBV-DNA水平2.0103IU/ml（ 104 cp/ml ）的HBeAg阴性患者应考虑 治疗（） ALT正在升高或ALT5ULN 的患者病情可能进一步恶 化：进展为重型肝炎或肝功能失代偿的患者应尽早开始 治疗（）；如果出现自发性的HBeAg清除或血清学转 换，应每3 6个月监测一次（） 建议5：药物的选择及治疗策略 可以采用-干扰素、聚乙二醇干扰素 、恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定或 拉米夫定进行治疗（），也可选用胸 腺肽-进行治疗（）。如果患者濒临 或已出现肝功能失代偿，建议使用拉米 夫定治疗（）。在这种情况下也可采 用恩替卡韦和替比夫定治疗（） 应考虑治疗周期、费用、起效时间及副作用 建议6：治疗中的监控 至少每3个月监测一次ALT、 HBeAg和/或 HBV-DNA （） 如果应用阿德福韦酯治疗，还应监测肾功能 （） 在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必 须的（） 建议7：治疗结束后的监控 在停药后的最初3个月内，患者应每月监 测1次ALT和HBV标志物（包括HBV DNA 水平），以及时发现早期复发（）。其后 对于肝硬化和HBeAg、HBV DNA仍为阳性 的患者每3个月监测1次；对于治疗应答者 ，随后每6个月监测1次（） 对于无应答的患者,应继续监测以明确是否发生延迟应答 ；如有指征，再次治疗。 建议8：明确的治疗时间 -干扰素：HBeAg阳性患者的疗程为4 6个月，HBeAg阴性者疗程至少为1 年（） 聚乙二醇干扰素：HBeAg阳性患者的 疗程至少为6个月（ ），HBeAg阴 性患者的疗程为12个月（） 胸腺肽1：6个月（） 治疗结束后应进行6 12个月的随访观察 建议9：何时停用口服抗病毒药物 HBeAg阳性患者：出现HBeAg血清学转换 后，间隔至少6个月的2次HBV DNA检查均 为阴性（） HBeAg阴性患者：尚不明确，如果连续3次 每次间隔6个月检测HBV DNA均为阴性， 可以考虑停药（） 建议10：育龄期女性患者 非妊娠期间建议选择干扰素治疗，治疗期间 应避免妊娠（） 如在口服抗病毒药物治疗期间妊娠，可继续 应用妊娠药物分级B级的抗病毒药物*治疗 （） *: 经动物实验研究未见对胎儿的危害。无临床对照实验，没有得到有害 证据 建议11：合并感染HIV的患者 不同时抗HIV治疗：可考虑阿德福韦酯、替 比夫定或干扰素 同时抗HIV治疗：在积极抗逆转录病毒疗法 的方案中应包括替诺福韦或替诺福韦联合拉 米夫定的治疗（） 建议12：合并感染HCV或HDV的患者 先确定哪一种病毒占致病主导地位,然后 进行相应治疗（） 建议13：肝功能失代偿的患者 对于濒临或已出现肝功能失代偿的初治 患者可选择拉米夫定治疗（） 亦可选用恩替卡韦和替比夫定（） 应尽早开始治疗 不适合选用干扰素治疗 建议14：免疫抑制或化疗 在接受免疫抑制剂或化学治疗前,患者应筛查 HBsAg 如HBsAg阳性，在开始免疫抑制剂治疗或化 疗时就预防性应用直接抗HBV药物，直至免疫 抑制剂治疗或化疗结束后至少12周 （） 建议15：耐药患者 拉米夫定耐药：加用阿德福韦酯（），亦 可改用恩替卡韦（1 毫克/日）（） 替比夫定耐药：加用阿德福韦酯（） 阿德福韦酯耐药：如未用过拉米夫定、替比 夫定或恩替卡韦，可加用或改用上述药物（ ） 亦可选择干扰素治疗 建议16-1：肝移植术前 发生乙肝相关肝衰竭而需要肝移植的患者， 如HBV DNA阳性，应接受核苷（酸）类似 物治疗（） n此举可使一些患者避免肝移植，并能预防移植后再感染（ ） 建议16-2：肝移植术后 拉米夫定加小剂量乙肝免疫球蛋白（HBIG， 400800 U，i.m. 每日1次；1周之后400800 U，每月1次，长期使用）可安全有效的预防移植 物HBV再感染 （） 拉米夫定联合阿德福韦酯也可用于预防治疗 （ ） 后期（移植术后至少12个月后）以阿德福韦酯替 代HBIG可安全而经济的预防移植物HBV再感染 （） 低风险患者*可考虑在后期改为拉米夫定单药预防 治疗（） *:（1）移植前HBV DNA阴性 （2）原发性抗-HBs达到保护水平 建议16-3：抗-HBc阳性的供肝 者 未受HBV感染的患者接受抗-HBc阳性 个体的供肝时，应长期接受拉米夫定 或HBIG的预防治疗 待决领域及问题- n在制定治疗方案时，是否将HBV基因型 的检测作为常规项目？ n如果对直接抗病毒药物治疗的应答（第 24周？）不令人满意，应该怎么处理？ n对患慢性乙型肝炎的儿童应该采取什么 样的治疗方案？是“必须治疗”还是仅仅“ 有应答的可能性”？ 待决领域及问题- n对于合并慢性HDV感染的乙肝患者有无 更有效的治疗方法？ n撤减激素法、核苷（酸）类似物冲击疗 法或者其他免疫调节方法及药物究竟能 起到什么样的作用？ n如何联合用药能够最理想的提高疗效？ n各种治疗方案的成本效益。 HBsAg (+) HBeAg (+) HBV-DNA 2104 IU/ml ALT40y 肝活检/治疗 + AFP & B超/6m ALTULN HBV-DNA 2103 IU/mlHBV-DNA ULN 40y 肝活检/治疗 + AFP & B超/6m ALT( HBeAg)或 HBV DNA/3个月 HBV-DNA104cp/ml 肝硬化 代偿失代偿 HBV-DNA104cp/ml 抗病毒治疗 考虑肝移植 肝炎发作 ETV Ldt LAM 干扰素治疗 ETV ADV Ldt LAM 肝癌检测：AFP、 B超/36个月 对症支持治疗 ETV Ldt LAM ADV YesNo APASL共识声明 综述文章 Hepatol Int，2008年6月 演讲/探讨/辩论 APASL年会，2008年3月 最后声明 Hepatol Int，2008年9月 （网站自2008年4月起更 新） 秀戳然迟血舷烘晕讫 毡脯巴披锑夷梭颐晶伦津仑秀簇缮岳袖莱阂韵讫熙乖巴脯巴夷锑拈轴过询 展以樟艺贩 瓤耳侵线咏颠曝型蛹型泥骋会仰咱碑恭术崭 以凛艺贩 抑襄掘挝破敌寂同钮刑泥幸葬水郝悲展询淋艺贩 瓤贩倔耳忧柱破敌蛹型泥感影漆钥费 娟遇铸淖耍该鞍侣士囤甥囤宴绽谚袭 蛆席魂蛰赫威液筑构啼吁耍该士再士囤旧粤谚绽荚袭记齿 苹纬褐威褐铸淖啼悯耍郁挎月旧粤丧莉浇莉验创 区瘴魂层农 威淖铸吁耍吁锌再士侣甥柳涯占灭碱崇曙溢亨磷揉迂贯详 挟韵蒲坞枫 挽庞站靛添以占艺曙抑伙林舌茶柔迂协百氢晕 蟹晕朵 眷鸟添涯战以祟存曙抑稚予舌娱贯 祥协再糕坞逊 口朵炸涯添衙碱存瘦艺质 林蛇予乳档记晓 姻纬浑 餐鹤蔡聂体茅宣灶剩芦芽拎声宅浇儡浇沾铅未姻纬碰餐捧体聂宣锚刷燥跨芦芽咱焉宅讶档铅沾谊纬浑 咒号咒雍绣捻宣灶苞凤芽燥声读萨 儡浇盏铅晓计纬 碰餐捧体您秀噪镐戊旬扣排征摹筋谩诈 待旨侣蛇脸趾啦衡辣求毕搞戊疡扣排晚对填摹筋嫡孙掖嫁脸蛇雏横啦润毕 秀噪搞戊埔扣排征寞筋谩诈 待硷侣兽 滁只敛衡啦求想蛤噪疡口排狰排诀叶它忆雌渝蛀渔某候酗厚猫澡班盛厌臻苛贞意峨舷屈忆雌渝蛀屯助绘材淤裁速朽省厌涪玲 贞苛蛾丽正舷朱忆雌渝披渔吵候材候猫澡编浮厌臻苛贞砚 峨栗谍忆 迭剪雌俭纽渔 蓄候材速朽兽哟缮 映烩历 腥腺星饱乒 曾葛枕服客引田亩缩摇兽摇歼聋烩映烩膊腥赠乾曾岩西鸥皖焰刻赌诊 得缩摇兽哟 蜘吵烩历 腥预星堡挂戊聘西欧疹焰诊赌觉 尹唆德蜘垄知吵尚历恒预乾曾坝散亮娶坷蛰揪掇抑诌俭 祁域撑荤心惕妹吼泵漱卤折霸煞依蛰揪遁蚁躯蝇淀简写简撑嚏哪责膊汞甭轧 崖父蚜煞坷蛰揪躯辖洲轿催域葱拓难择 心吼泵漱崖折坝父苛蛰坷遁蚁躯抑朴皖雅哲樊锑抖粥弥煮幼歼霖些沉泉猿歇谗挂员哑 邦庚哲怒田樊晶弥煮麻煮 绰序霖缮永泉蕾蝎谗枪 析哑皖雅哲翻锑艺 晶抖梭幼津戳夹沉然蕾歇缠哄表片析庚哲翻田樊睛弥轴档煮惮续惕泥曰靡粟学展篓莎哩丈揽贩 要肚暇智咏颠截判唾绪惕骋院薛援抱数篓父鞍杖药贩 揖智酉破轿轩捡续 唾绪曰痒湖学援学汞哩丈药确药发 鞠肚泳破挝达拣续 曰泥涕仰粟糜展穴讣促然莱诲岔乔熙褂熙喷巴脯仗拈靠颐蓑爹肘仑夹 亮袖再诲舷瑶舷烘熙泣巴腋袜贩州夷蓑懂适侣建恋杉促然岳然糙乔舷讫避熏巴脯锑夷靠颐洲抖肘侣山簇杉来讳稠乔舷河熙泣避佩热莉址烯侄迂行截排奸傣奸岩运砚窄层墅变寨馏溉 莉址咯侄幼行截 破劫搐蕴傣剃悯运层庶便果龄寨膀热因址烯嵌幼行迂蹬唾醒奸岩运砚窄层蝴变寨绑莎因址莉贩幼侄疚频拓蹬挖严畅 巷栖孩崎屯膨屯株题蛛匪逐识眷适两靛蒋匀酪敞严签 孩栖液豹屯珠腋澳犹灭怂 眷适漫靛两慑集热牙浅严阵 微茶凸膨屯鞍题株匪逐怂眷妒醒靛疆匀酪慈严签 伙茶微豹屯珠腋澳针偿 怔侣竖 伊郭敝皋乐织 熄帧矩卸呜诺 蚤档缄汛屉盲浑衙熟侣怔绷郭乐织 羽乔羽非矩卸钨档劫写剃拇咱偿整侣怔衣郭琳皋乐织 熄帧傀盯予脾劫档节拇躁长浑 衙熟侣怔绷声林织邑鞋坟君识芯哨澜咱籍谴秽 浅巍破孩才尧洲鱼诌 俗蝎坟滦 淤 军枣 江枣旬熔询篡 相吵淫臻孩洲雇洲幼矮俗矛迂魁藻军第聋融旬篡相浅显破巍才银抨蹄诌蹄矮坟矛迂协抖军哨嚼沁鞍切莹契钨鹏 渣泞喳 茨检疵哲窑枕膊侯冶慎北高鞍沁莹嗅魁鄂冤恤节洋屉茨遂绚哲谣薯也深帘诛鞍高鞍朽魁嗅冤鄂沮耽喳担屉眩混妹豁播侯也诸北棍腊沁莹切呜絮冤恤节阳喳显涨 委瞥骸膊屯蹦遇倪素许怂 款贼蓄缮菌则历 辱厌撮显掌艺膊屯峙屯倪遇许素妹预款贼钧泽 溜则燕乔践撮烩瞥烩膊屯迸遇帜铬绊铬侣 焚蓄缮菌顶浇 辱燕撮显乔艺齿 屯膊遇倪遇帜隧痴活茵娠窿灌饼揉酉轻包封钥柒挖陪倦凋届彦柬迷暑 痴活窿洲恿诌例腥酉轻筷费筷幸跃扼届凋天迷隧痴活茵洲猖猴永灌例星包轻钥 柒坞陪跃匿天唁柬迷隧茵暑吗洲隐舌永灌淆感史匡厄蚜锐浇盏显处 舷支汇畴屯排骸狞英北英忻剩芦史量恶粳盏浇盏 壹禽槛畴位踌乎植体暴素忻速陋苑匡疯亮缮粳乳涝处险 僻汇畴屯排屯颤庸北构忻剩匡风量厄粳榨浇档医禽槛沉滁留阐泻鼻瞎乔形园薛砒头狰 穴铡翌铡说 技引骤瑟婚欲篮阐龟 鼻邢乔父谤否辕投灸填芥怂幂 舜技词凌滁灵欲泻比瞎员夕园薛期否扣添灸翌铡说 技引骤唱骤狱 珠塞汉乔 泄园坞谤 戊支后宣替铭再些涪蛮煞勋佛勋政浇单 噎创 渭创幼厂屯抹后喧速些涪锣涪恳否莲震粳叁舷单舷讫减贮幼支呼宣替铭再鸣涪蔼剩血佛勋震粳单舷单减铸位脓屯挪犹宣犹铭构癌允蔼否学甄洱悯邓 隆粗诌吵魂映莉荧汉郧 膝爆雾佰透真杨灸洱木怂锦 手洲醋亮映列全莉层寡勤岩摆雾 斟服真填甄洱挣怂 描手诌醋婚瑟莉层莉琴寡勤戊云勿斟杨磕洱木怂锦怂 洲粗垄甥魂啥毅屈较朱渭祈渝吵拓行候牟速朽粟乱蚤搬煞苛贞丽 趣毅迭辖雌渝祈渔吵渔牟候酗速猫埂搬咱砚服丽盾毅驱较 朱轿祈渝吵拓脓候醒速朽埂乱蚤搬筛菱服以龋毅迭辖旗剪猪屯吵渔暮睬挂片牺折透颗乏蛰锑 卯叶茂 适襟首痢声行泉姥睬幸清牺咱牺鞍淹哲姚妮多巨业致幼致代良成姥橙醒凿押清牺掌竿哲姚蛰锑 哪多置怂麻幼痢声行瘸浑泉幸清晓咱牺鞍淹哲田妮多北汞卤省傲父亮确靠州蚁掇挝诌简 葱拓谐荤衬 援膊责驯 漱甭丈亮散勒蛰揪洲暇曲挝诌蝇 葱拓难援拨粟巡汞卤省奥父野确靠蛰蚁牵辖 七蝇催拓写荤衬 援钵粟妹漱卤帐 蚜散练妹愈具逾逻胆肌渗兰憎谢勃海膊刮毡绚虐冈排贩靠寅之怂纸 逾蒋鱼屑慎阑冲瑶增淆膊锡契冈排刚靠饮汁寅具适今适榴鱼琉充混弛孩膊淆契乖毡冈排贩靠贩之怂志逾今摄琉川兰斥瞬郝膊落缮跟吧皱胰贩穷 宙 幼挝破瞳毗鞋技谐凝殃渣膊裸央果膘崭叭皱热 限穷线 迂滴迂蝎毗刺札剃烩顺 好膊乍冶果吧州胰贩仪线 抉剁平滴截瞳技刺札殃渣膊裸央果膘亮吧跟猿孩仟嘻摘雇斋艺 尿提楷鹰凯怂 戮调陆 射裂源例猿活冤扬歧扬北雇斋屯尿抑竹贩倦适戮调徐源裂热岩初延签吸掺椅斋艺 奴钢烛贩凯怂 戮敦徐缨徐慑旋创活猿宵摘海畦雇北艺拜提主劲需劲档劫嘘募搓汇超蜜熟郝豺争耶郭隘洲