慢性血栓性肺动脉高压课件

慢性血栓性肺动脉高压 何建国 中国医学科学院 阜外心血管病医院 何建国 国家心血管病中心 心血管疾病国家重点实验室 中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 肺血管病中心 慢性血栓性肺动脉高压 概念 流行病学 发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 一、概念 指肺动脉血栓栓塞性梗阻和未梗阻管肺小动脉病 引起，导致肺动脉压力升高，右室进行性衰竭，临床 以呼吸困难、乏力、活动耐量降低为主要表现的综合 征。 慢性血栓性肺动脉高压 二、流行病学 n真实的发病率和患病率并不明确 n急性肺栓塞（PE）后CTEPH的发病率3%5% （超声测PASP40mm Hg为标准） n63%的CTEPH患者既往无PE病史 慢性血栓性肺动脉高压 三、发病机制 n如果急性肺栓塞后血栓在1至4周内没有完全溶解，则 血栓物质逐渐形成主肺动脉、叶动脉、段动脉或亚段 动脉的血管壁成分，机化重构为结缔组织和弹性组织 。通过肺血管镜可以显示未溶解血栓导致该处血管狭 窄以及血管壁重构。 n慢性血栓栓塞性梗阻可能导致小血管微动脉血管病， 表现为小的毛细血管前动脉过度血管化及炎症细胞浸 润。这些病理改变类似于特发性肺动脉高压的微血管 改变。 慢性血栓性肺动脉高压 三、发病机制 肺小动脉病在CTEPH中的重要性： n肺动脉压力的升高幅度与血管造影显示的肺血 管床狭窄程度缺乏对应关系。 n无肺栓塞复发的情况下肺动脉高压仍有进展。 n在肺血管床梗阻程度相似的情况下，CTEPH患 者的肺血管阻力（PVR）显著高于急性PE患者 。 慢性血栓性肺动脉高压 四、分类 基于血栓解剖位置及血管壁病理改变的肺动 脉栓塞主要分四大类，可预测肺动脉内膜剥脱术 的预后。 1类：约占25%，新鲜 血栓位于主肺动脉或 叶动脉 慢性血栓性肺动脉高压 四、分类 n2类：约占40% 肺动脉的内膜增厚及纤维伴有或不伴肺动脉近端至段 肺动脉存在机化血栓。 在这些病例中切开肺动 脉仅可看到内膜增厚，偶 尔可见主肺动脉或叶肺动 脉中存在网状结构。 慢性血栓性肺动脉高压 四、分类 n3类：约占30% 肺动脉内膜纤维化、内膜网状增厚伴或不伴段肺动 脉以远存在机化血栓，或仅亚段肺动脉存在机化血栓 。 这种疾病类型对外科 手术是一个极大的挑战 ，动脉内膜剥脱术需要 分别在每个段或亚段分 支进行。 慢性血栓性肺动脉高压 四、分类 n4类：小于5% 纤维镜下远端微动脉血管病不伴可见的血栓栓塞。 该类型不表现为典型的不是CTEPH，也不能通过手术 治愈。 内在的小血管病是其本质。小血管病变可能与血栓 栓塞事件无关（被误诊为PAH），也可能与既往的血栓 栓塞性（现已吸收）血管梗阻导致未受累的血管暴露于 高流量或高压力状态相关。 慢性血栓性肺动脉高压 五、易患因素 nPengo等对急性肺栓塞随访的研究：肺栓塞反复发生、 大范围灌注缺损、年龄较轻等因素相关 n病例系列研究：脾切除术后、永久的静脉置管、房室 分流、慢性炎症性疾病包括炎症性肠病和骨髓炎 n其它可能相关的疾病：镰状细胞贫血、遗传性口形细 胞增多症、Klippel-trenaunay综合征、甲状腺激素替代 治疗及恶性肿瘤史 慢性血栓性肺动脉高压 五、易患因素 n实验室指标：狼疮抗凝物（10%的CTEPH患者）、抗 磷脂抗体（20%的CTEPH患者）、血浆因子水平升 高（39%的CTEPH患者）和遗传性抗凝血酶、蛋白C 、蛋白S缺乏 n某些血液异常：肝素诱导的血小板抗体、抗纤溶活性 增加、血栓调节蛋白水平减低 n然而，多数情况下，CTEPH与特定的凝血缺陷或疾病 状态并无对应关系。 慢性血栓性肺动脉高压 六、自然病程 n预后很差 n未经诊断或治疗的CTEPH患者死于右心功能衰竭的风 险与诊断时的肺动脉平均压力相关 n肺动脉平均压力40mmHg的患者一年死亡率大约为 70%，肺动脉平均压50mmHg时死亡率达到90% 慢性血栓性肺动脉高压 七、临床表现 n症状 n通常症状轻微或无特异性 n最常见的症状：进行性呼吸困难、活动耐量下降、 胸痛、轻微头痛、晕厥、咯血、外周性浮肿、早饱 感、上腹胀或痛 n体征 n主要反映右心衰竭 n包括颈静脉搏动呈大V型、胸骨左下缘右室抬举样 搏动、P2增强、可闻及S3或S4、紫绀 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 n目的： （1）明确是否存在肺动脉高压和右心功能障碍及其 严 重程度； （2）明确病因； （3）如果确诊为血栓栓塞性疾病，则进一步明确手术可 能的疗效。 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 n诊断标准包括3方面： （1）首先明确存在肺动脉高压 n确诊依赖右心导管：静息状态下PVR3个Wood单 位，且肺动脉收缩压超过40mmHg和平均压超过 25mmHg。心脏超声可以用以筛查，但不足以确诊 。 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 （2）尽管给予3个月的抗凝治疗，但肺血管造影或核 素肺通气灌注仍显示主、叶、段或亚段肺动脉等肺 血管存在梗阻 n正常的肺血管造影或肺通气血流灌注扫描显像可以 排除CTEPH n肺通气血流灌注扫描在CTEPH的诊断中起着极其重 要的作用 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 （3）排除其它原因的肺动脉高压 n如果肺动脉楔压600dyn s cm-5) 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 n通过以下方面进行确诊： n体格检查 n心电图 n仔细询问病史 n前后位和侧位X线胸片 n超声心动图 n肺功能 n动脉血气 n 肺通气灌注扫描 n 右心导管 n 有创性肺动脉造影 n 多层CT增强血管造影及3 - 维重建 n 电子束CT显像 n 磁共振显像技术 n 肺血管镜 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 n胸片 n在疾病的早期阶段常无提示作用 n随着病情进展常出现下列异常：肺门饱满、肺血减 少、右室扩张 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 n经胸超声心动图 n利用多普勒技术测量三尖瓣反流速率，从而估测肺 动脉压力 n其它超声发现包括包括右心扩大、室间隔左移、左 室收缩及舒张功能受损、卵圆孔重新开放 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 n肺功能检测 n是评价呼吸困难必不可少的手段，用于排除气道阻 塞和纤维化肺病 n一氧化氮弥散功能可能会轻度降低 n20%的患者存在轻、中度的限制性通气功能障碍 n动脉血氧含量往往正常 n大多数患者表现为运动时血氧分压降低 n罕见高碳酸血症，用于排除WHO III类肺动脉高压 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 n核素肺通气/灌注扫描显像 n主要的确诊手段 n典型表现为1个或多个不匹配的灌注缺损肺段，这 点不同于PAH患者的正常或点状灌注表现 n肺通气/灌注扫描可能会低估CTEPH患者灌注缺损的 严重程度，因为血流严重受阻的血管腔可能会部分 再通 n任何叶、段、亚段灌注缺损都需要进一步的评估 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 n有创性心脏评估和冠状动脉造影 n右心导管检查能定量评估肺动脉高压的严重程度， 右心和左心充盈压 n分段取血测血氧饱和度进一步明确是否存在既往未 被发现的左向右分流 n进一步完成急性肺血管反应 n冠脉造影和左心导管：50岁存在冠心病或瓣膜病 危险因素的患者，也用于PEA术前风险评估，决定 是否需同时行冠脉旁路移植术或瓣膜修补/置换术 慢性血栓性肺动脉高压 八、诊断评估 n肺血管造影金标准 n明确是否存在慢性血栓栓塞，阻塞部位及外科手术 的可行性，并排除其他诊断的可能 n栓子可表现为袋状、网状、束状等不典型充盈缺损 ，也可以表现为血管完全阻塞，类似先天缺如 n机化血拴沿管壁形成圆齿或锯齿形管腔 n有时血管壁增厚和近端血管扩张，造影剂充盈后管 腔直径看似正常 n肺血管造影术须在专门的中心检查 慢性血栓性肺动脉高压 九、治疗 n首选治疗方案为肺动脉内膜剥脱术。 nPEA术具有潜在的治愈可能、血流动力学恢复趋于正 常、得到明显的临床改善。 n在静息或活动状态下存在血流动力学或通气功能受 损的CTEPH患者需要考虑手术治疗。 n即使症状轻微，CTEPH的患者也应尽快推荐至有经 验的中心进行外科评估。 n接受手术治疗患者术前PVR300dynscm-5，一般在 800-1400dynscm-5之间。 慢性血栓性肺动脉高压 九、治疗 nPVR升高的程度、右室功能障碍或三尖瓣返流的严重 程度不是手术禁忌症 n超过体循环压力的肺动脉高压患者也能安全地接受 手术治疗。 n严重的血流动力学或超声心动图异常不能作为患者“ 不能手术”的指标。 慢性血栓性肺动脉高压 九、治疗 n术前评估患者是否适合手术治疗仍然是CTEPH治疗中 最重要的问题。 n手术是否成功依赖于外科医师的经验和微血管病变的 程度及其对整体PVR的影响。 n外科医师的经验指确保通过手术移除在段和亚段肺动 脉梗阻的栓子。 n此外，术前评估另一个重要内容是识别相对于外科能 处理的大血管病变，由微血管病变（不能手术的、小 血管、毛细血管前动脉病变）对病情所造成的影响。 慢性血栓性肺动脉高压 九、治疗 n伴几乎无或没有肉眼可见的血栓栓塞病变的肺动脉高 压患者是不适合手术治疗。 n这部分患者近端血管阻塞程度常与PVR升高的程度不相 匹配。 n对存在影响患者短期和长期生存的合并症必须进行评 估。 n目前高龄（80岁）、肾功能不全和肝功能障碍虽然增 加风险，但不是手术的绝对禁忌症。 n潜在的肺实质性病变是手术禁忌症，因为手术不能改 善症状和逆转潜肺病的进展。 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗:肺动脉内膜血栓剥脱术 n始于圣地亚哥加利福尼亚大学 n目前世界上主要的心血管中心都已开展 n术后肺动脉压力和阻力降至正常，伴肺动脉血 流和心输出量的改善 n围手术期死亡率为0-24%，新近报道大多数中 心死亡率已降至4.7% 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 n短期预后 n对1100例接受PEA术的CTEPH患者研究发现，术前 91.3%的患者NYHA功能分级为III/IV级，术后1年 91.4%的患者为I/II级 n超声显示右室几何形态迅速恢复，数日内三尖瓣功 能恢复正常 n梗阻血管开通后，相应区域肺血流迅速恢复，PVR 立即降低，心输出量随即增加 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 n肺血管阻力 n最重要的预后因素：术前PVR升高的严重程度和术 后其恢复程度 n术前PVR高，造影示管腔梗阻程度低的4型患者预后 最差，手术不能纠正其肺动脉高压 n盲目地进行近端肺动脉内膜剥脱术对于治疗没有大 血管血栓栓塞的毛细血管前小动脉病是没有意义 n早期死亡病例多属该类患者，因此须在术前进行鉴 别，从而避免不必要的手术。 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 n右室功能 n早期研究发现PEA术后扩大的右房室可迅速恢复 n近期研究表明PEA术后三尖瓣返流显著改善，尤其是手术指征 强烈且术后肺动脉压力明显下降的患者 n大多数反映右室功能的新型多普勒指标（三尖瓣环收缩速率 和右室心肌做功指数）与PVR相关，有助于预测术后PVR的恢 复情况 n与术前右室大小或功能相比，术前行肺血管造影结果和术中 发现能更好地预测术后右室的恢复 nPEA术后右室与左室的形态和功能都得到明显改善 n因此严重的右心衰竭不是PEA手术的禁忌征 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 nCTEPH的分类 n一个大型回顾性研究表明与1或2型相比，3型和4型 CTEPH患者术后遗留更多的三尖瓣返流，肺动脉收 缩压和PVR也更高。 n远端血栓栓塞（3型、4型）的患者围手术期死亡率 更高，需要长时间的正性肌力药维持，延长住院时 间。 nPEA术后肺动脉高压和三尖瓣返流的改善程度取决 于CTEPH的类型和栓塞的位置。 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 n新型生物标志物 n几个小型研究显示血清心肌标志物、血清炎症标志 物和内皮表面标志物是术后死亡率的预测指标。 nBNP、NTpro-BNP、心型脂肪酸结合蛋白、C反应蛋 白和血栓调节蛋白与反映经历PEA手术患者病情严 重程度的指标相关，如PVR或右室功能。 n临床尚未在术后广泛地应用这些指标进行危险分层 。 n术前应用这些指标进行危险分层仍有待大规模人群 验证。 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 n术后并发症 n严重的再灌注损伤如肺水肿，是术后最常见的并发 症，发生率为5%-15%。 n大多数再灌注损伤的病人在辅助呼吸和加强利尿在 短时间内可以恢复。 n少数严重肺再灌注损伤的患者需要延长辅助呼吸支 持的时间，甚至需要静脉-静脉体外膜肺氧合支持和 血液二氧化碳清除。 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 n术后并发症 n通过缩短循环中断的时间和直接在头部周围放置低 温头套均匀降低头颅表面温度明显减少由于循环中 断造成的神经系统并发症。 n术后的肺出血少见。 n在行肺动脉内膜剥脱术的同组1100个病人中， 3.8%的患者因出血再次行探查术。 n平均手术时间为6.7hr（3.5-13.1hr），围手术期创 口感染率仅为2.4%。 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 n长期预后 n通过观察圣地亚哥加利福尼亚大学在1970年至1995 年间PEA术后存活的患者来评估该手术的长期预后 ： n向420例患者邮寄问卷，308例回复。 n该问卷评估患者的存活、功能状态、生活质量和术 后的药物辅助治疗情况。术后6年存活率达到75% 。 n术后患者的症状持续并明显缓解。 n与术前95%的患者NYHA心功能分级III/IV级相 比，术后93%的患者为I/II级。 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 n长期预后 n对于期望工作的患者，62%术前不能工作的患者术 后继续工作。 n生活质量评分显示术后患者的生活质量较健康人略 差，但明显的高于术前。 n仅10%的患者于术后吸氧。 n虽然这次调查的应答率低并且失访者的结局不详， 但是这些数据表明肺动脉内膜剥脱术能够从本质上 改善生存率、功能和生活质量。 慢性血栓性肺动脉高压 1. 治疗: 肺动脉内膜血栓剥脱术 n长期预后 n其它多个研究表明术后5年血流动力学持续获益， 同时改善气体交换、功能状态、生活质量和生存率 。 n与接受肺和心肺移植的PH患者1年和5年生存率（ 75.1%和51.9%）相比，对应的PEA围术期存活率 为97.7%，6年存活率为75%-92.3%。 慢性血栓性肺动脉高压 2. 治疗: 抗凝 n药物治疗：抗凝 n在评估肺动脉内膜剥脱术前，须给予标准的药物治 疗包括口服华法林使INR达标至2-3。 n华法林抗凝治疗可减少再发肺栓塞 n推荐术后终身抗凝治疗 n无证据表明新型抗凝药物（如直接口服凝血酶抑制 剂）可用于治疗CTEPH 慢性血栓性肺动脉高压 3. 治疗: 靶向药物 n一般来说，适合靶向药物治疗的患者包括： n（1）由有丰富外科经验专家组成的多学科团队评估 认为不适合手术治疗； n（2）PEA术后遗留肺功能受损或血流动力学异常的 患者。后者应考虑是否需要到更富有经验的中心再 次行PEA术。 n任何情况下药物治疗都不能延误手术评估。 慢性血栓性肺动脉高压 内皮素途径 一氧化氮途径 前列环环素途径 血管舒张张和抗增殖 血管舒张张和抗增殖 血管舒张张和抗增殖 平滑肌细细胞 血管腔 内皮细细胞 内皮素受 体 A 内皮素受 体 B 内皮素-1 一氧化氮 前列环环素（前 列腺素I2） 前内皮素原内皮素原 前列腺素 I2花生四烯烯酸 L-精氨酸L-瓜氨酸 5型磷酸二酯酯酶 cGMP 5型磷酸二酯酯酶抑制剂剂 外源性一氧化氮 前列环环素衍生物 cA MP 内皮素受 体拮抗剂剂 肺动脉高压发病机制的重要途径 Humbert. NEJM 2004 慢性血栓性肺动脉高压 肺动脉高压靶向药物治疗策略 避免怀孕(-C) 流感和肺炎球菌免疫 (-C) 有监管的康复(a-B) 心理社会支持（a-C) 避免过度体力活动(- C) 一般措施和支持治疗 肺动脉高压专科中心 急性血管反应试验（-C ， IPAH） (b-C，APAH) 利尿剂(-C) 吸氧(-C) 口服抗凝剂：IPAH,可 遗传的PAH及由食欲 抑制剂引起的PAH（ a-C），APAH(b- C) 地高辛(b-C) 肺血管反应性 阳性 肺血管反应性阴性 肺动脉高压靶向药物治疗策略 WHO-FC - CCB (-C ) 肺血管反应性阳性 肺血管反应性阴性 肺血管反应性持续 阳性 WHO-FC - 继续 CCB治疗 最初的治疗疗 推荐级别WHO-FC WHO-FC WHO-FC -A安贝生坦，波生坦 ，西地那非 安贝生坦，波生坦，西他 生坦 依前列醇i.v. 西地那非，静脉依前列醇 ，吸入伊洛前列素 -B他达那非他达那非，吸入或皮下曲 前列素 a-C西他生坦吸入伊洛前列素，静脉曲 前列素 安贝生坦， 波生坦，西他 生坦，西地那非，他 达那非，吸入或静脉 伊洛前列素，皮下、 静脉或吸入曲前列素 ， 初始联合治疗 b-B 贝前列素 临床效果不佳 是 否 肺动脉高压靶向药物治疗策略 临床效果不佳 临床效果不佳 BAS（IC）和/或肺移 植（I-C） 联合治疗（a-B） ERA + + + 前列环素类 5PDEI IPAH=特发性肺动脉高压APAH=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术； CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂； IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级 本治疗策略只适用于动脉型肺动脉高压患者，不能应用于其他临床类型的肺动脉高压患者。 3. 治疗: 靶向药物 nBENEFiT研究是评价波生坦治疗CTEPH的唯一的多 中心随机安慰剂对照研究。 n该研究纳入了157例不能手术或术后仍残留CTEPH 的患者。波生坦治疗16周后PVR轻度下降。6分钟步 行距离无改善。 n目前没有RCT证据表明靶向药物治疗能改善CTEPH 患者的症状、活动耐量及生存。 慢性血栓性肺动脉高压 3. 治疗: 靶向药物 n其它来自于小规模、非对照、回顾性研究，包括评 估内皮素受体拮抗剂、前列环素类和磷酸二酯酶-5 抑制剂治疗不能手术或术后仍有肺动脉高压患者的 开放临床研究的资料不能证明是否某类药物优于其 它种类，及联合治疗是否更为合理。 n尚不清楚单药治疗或药物联合手术治疗是否延长患 者的生存。 n因此该领域需要进行更多的临床研究以明确靶向药 物是否能改善不能手术或术后仍有肺动脉高压患者 的生活质量、活动耐量和生存。 慢性血栓性肺动脉高压 3. 治疗: 靶向药物 n虽然PAH靶向药物正试用于CTEPH患者，作为PEA术 的过渡治疗，但并不能因此而推迟外科手术的时间 。 n尚无临床研究表明术前应用PAH靶向药物能通过改 善围手术期血流动力学，从而降低围手术期风险。 n回顾性研究中发现，术前应用PAH靶向药物并不能 改善术后结局，反而显著延迟外科手术时间。 n有研究发现延长靶向药物治疗可能导致血栓组织发 生某种程度改变（前列环素治疗2周即能增加血栓栓 子的脆性），从而影响手术。 慢性血栓性肺动脉高压 4. 治疗: 建议 nPAH靶向药物和PEA术治疗的推荐： 1. 即使临床症状轻微，CTEPH患者一旦确诊应尽快评估PEA术的可能 性（Ib）。 2. 在无禁忌症时，CTEPH患者一旦确诊应接受明确的抗凝治疗（Ic ）。 3. 对于无手术适应症或PEA术后残存肺动脉高压不适合再次手术治疗 的CTEPH患者可考虑应用PAH靶向药物治疗（IIb）。 4. PAH靶向药物治疗代替手术治疗，也不能因此延迟手术治疗（IIIB ）。 5. 终身抗凝治疗。 慢性血栓性肺动脉高压 阜外医院肺血管病中心简介 国家心血管病中心 阜外医院是全国最大的心血管病专科医院，是国家心血管病医疗 、科研、 预防和人才培养的重要基地；院所凭借雄厚的专业技术实力以及“敬业、 仁爱 、求实、攀登”的传统精神，打造出“阜外”品牌，在国内外享有盛誉。 n肺血管病中心 n高血压中心 n冠心病中心 n急重症中心 n临床药理中心 n心力衰竭中心 n心律失常中心 n成人心脏外科中心 n小儿心脏外科中心 n血管外科中心 n代谢异常与心血管病中 心 n糖尿病与心血管病中心 阜外医院设有12个临床诊治中心 阜外医院肺血管病中心简介 悠久的历史