强化胰岛素治疗在2型糖尿病课件

早期强化胰岛素治疗 在2型糖尿病中的作用 参与研究的临床中心 中山大学附属一院 中山大学附属二院 中山大学附属三院 南京大学鼓楼医院 四川大学华西医院 中南大学湘雅二院 贵阳医学院附属医院 广西医科大学附属一院 福建医科大学附属一院 提 纲 传统疗法的不足1 早期胰岛素强化治疗的尝试2 不同干预方式的比较3 不同干预方式疗效差异的机制探讨4 总 结5 传统的2型糖尿病阶梯治疗模式 现有的2型糖尿病阶梯治疗 Diabetes Care 2006, 29:1963-1972 传统的单药治疗下血糖逐年增高 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854865 饮食治疗 格列苯脲 二甲双胍 血糖控制情况（中国，2003年） 11.5 中国糖尿病控制现状指南与实践的差距 亚洲糖尿病治疗现状调查1998,2001及2003年中国区结果介绍 细胞功能与糖尿病病程 Diabetes 2008; 57:1638-1644, IGT:impaired glucose tolerance; DM2h:newly diagnosed diabetes by 2-h glucose from OGTT DMF: newly diagnosed diabetes by fasting; DM:newly diagnosed diabetes by fasting and 2-h glucose and established diabetes on diet/exercise only 新诊断T2DM患者细胞功能 李延兵,翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541 A：FPG6.1mmol/l(n48) B：7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125) C：9.0 mmol/lFPG11.1 mmol/l(n=130) D：FPG11.1 mmol/l(n=97) ABCDABCD -cell dysfunction Hyperglycemia (“glucose toxicity”) Elevated Lipids (“lipotoxicity” ) Amyloid fibrillisation and deposition Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress Increased b-cell apoptosis Reduced b-cell mass Impaired Insulin secretion Impaired Proinsulin processing Progressive loss of -cell function is multifactorial 提 纲 传统疗法的不足1 早期胰岛素强化治疗的尝试2 不同干预方式的比较3 不同干预方式疗效差异的机制探讨4 总 结5 早期控糖的收益：代谢记忆 代谢记忆 持续高血糖状态在靶器官细胞中留下代谢“印 记”，即使此后血糖良好控制，发生并发症的可能 性也将大增，而早期控制血糖则可减少并发症的发 病。 UKPDS: 控制血糖则可减少并发症 UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412 危险下降（ % ） -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 任一糖尿病 相关终点微血管病变心肌梗死 白内障 摘除术 心衰周围血管病变 21% 37% 14% 19%16% 43% 代谢记忆：UKPDS后续研究 N Engl J Med,2008;359:1577-89 在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异 代谢记忆：UKPDS后续研究 N Engl J Med,2008;359:1577-89 新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治 疗的部分临床研究 研究者例数 年龄龄（ 岁岁） 体重指数 （kg/m2) 基线线 HbA1c (%) 治疗疗 方式 治疗疗 时间时间 （d) 半年血糖 缓缓解患者 比例（% ） 1年血糖 缓缓解比 例（% ） Ilkova 135026.911.0CSII1469 Ryan165230.811.8MDI142144 Li （李延兵） 138492510.1CSII146747.1 翁建平3649259.9CSII14 祝方 22462610.3CSII1468.2 ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356. RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032. LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 25972602. 翁建平等.中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 10-15. 祝方等. 中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 5-9. 短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 短期效果控制代谢，改善细胞功能 李延兵 翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2004;25:359-363 t/分 胰岛素(pmol/L) CSII之前 CSII之后 短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 长期效果诱导血糖长期缓解 l138例新诊断的2型糖尿病患者 l12例原发失效，126例 完成试验 l男性78例，女性48例，年龄 48.611.7 岁，BMI 25.13.7 Kg/m2 lFBG13.3 4.4mmol/L， PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2% l胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l， PBG(2h)8.0mmol/l l随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗 lIVGTT测定胰岛细胞功能 Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function 李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function （%） 李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 Figure1. The comparison of -cell function before and after CSII between the remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P0.05. Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function 李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 结 论 l短期CSII强化可在新诊断2型糖尿病患者中诱导长 期血糖控制 l患者长期的血糖控制和细胞功能恢复，尤其是 AIR的恢复有关。 李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 疑 问？ l强化治疗的这种作用到底是胰岛素特有的还是仅为 高糖毒性的解除？ l使用OHA能否达到同样效果？ l各种强化方案对长期血糖控制有无区别？ 提 纲 传统疗法的不足1 早期胰岛素强化治疗的尝试2 不同干预方式的比较3 不同干预方式疗效差异的机制探讨4 总 结5 不同治疗方法对细胞体积的影响 细胞体积(%) Diabetes 2003; 52: 102-110 胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对细胞 体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效! 新诊断T2DM胰岛素和格列苯脲治疗2年 细胞功能比较 Insulin glibenclamide Diabetes Care 2003; 26:22312237 早期胰岛素注射比格列苯脲更有效延长内源性胰岛素分泌及改 善的更好控制代谢血糖 胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和 血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和 血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究 l2004年9月至2007年10月 l多中心、随机、平行组临床试验 l比较不同干预方式对新诊断2型糖尿病患者血糖控 制和细胞功能改善的作用 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 研究时间表 目 的 l在新诊断的2型糖尿病患者中比较短期胰岛素强化 治疗（包括MDI和CSII）与口服降糖药在血糖控 制、缓解率以及细胞功能方面的疗效 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 参 与 中 心 入排选标准 l入选标准 l2型糖尿病（1999年WHO诊断标准） l从未接受降糖治疗 l年龄：2570 岁 l空腹血糖：7.016.7 mmol/L l排除标准 l糖尿病急性或严重慢性并发症 l合并严重的疾病 l检测谷氨酸脱羧酶抗体阳性 l青少年起病的成年型糖尿病以及线粒体糖尿病患者 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 试验流程 1 year cell function Remission rate Endpoints: CSII, n=137 OHA, n=121 n=410 MDI, n=124 cell function 研究设计-多中心、随机对照研究 血糖控制目标： FBG6.1mmol/L, PBG8.0mmol/L 维持2周 run-in period cell function randomizati on After interventi on 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 基 线 资 料 CSIIMDI口服降糖药药 数量133118101 男性 (n)888158 年龄龄 (岁岁)50 (11)51 (10)52 (9) 体重指数 (kg/m)25.1 (3.0)24.4 (2.7)25.1 (3.3) 空腹血糖（mmol/L)11.3 (3.3) 11.5(3.2)10.8(2.9) 餐后2小时时血糖（ mmol/L) 16.1（5.5）17.5（5.5）16.6（5.0） HBA1c（）9.8（2.3）9.7（2.3）9.5（2.5） 甘油三酯酯(mmol/L)1.7（1.4）1.7（1.4）1.8（1.1） 总总胆固醇（mmol/L)5.2(1.2)5.4(1.2)5.4(1.2) HDL-C（mmol/L)1.2（0.3）1.3（0.4）1.3（0.4） LDL-C(mmol/L)3.0(1.0)3.2(0.9)3.1(0.8) 游离脂肪酸（mmol/L)0.76（0.39）0.70（0.27）0.73（0.22） AIR(pmol/L/min)-62(421)-7(347)-95(452) PI/IRI(%)23.8(17.5)26.5(22.6)28.4(22.2) HOMA B33.6(45.6)38.3(36.9)50.0(60.6) HOMA IR6.0(5.6)6.7(5.7)6.9(8.6) 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 总 组 结 果 l平均空腹血糖11.2mmol/L，BMI 25kg/m2 l352名患者（92.1）完成短期强化治疗，在7.9天内 达到血糖控制目标 l331名患者完成1年随访 l最高日剂量 lCSII 0.68IU/kg lMDI 0.74IU/kg l口服降糖药组 格列齐特160mg+二甲双胍1500mg (中位数） l1年缓解率42% 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 三种干预方式对糖脂毒性的改善一致 FPG * * * * * * HbA1c * * * * * * * * * * * *：与治疗前比较P0.05 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 三种干预方式治疗后Homa值显著改善 HOMA-BHOMA-IR 治疗前后比较各组 P 均小于 0.05 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 三种干预方式同样有效改善AIR 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 血糖达标率和达标时间差异 达标定义为FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L 达标率（%）达标时间（天） 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 97.1% 5.6 9.3 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 p0.05 % CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA % p=0.038 p=0.011 PI/IRI PI/IRI 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 胰岛素治疗组1年缓解率更高 26.7% 44.9% 51.1% 缓解率 复发风险 44% 31% 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 缓解组的特征 缓缓解组组非缓缓解组组p值值 例数148183 男性（n)1041100.055 年龄龄（岁岁）50520.0157 BMI（kg/m2) 治疗疗前25.524.30.0001 空腹血糖（mmol/L) 治疗疗前10.811.60.014 治疗疗后6.27.00.0001 餐后2小时时血糖(mmol/L) 治疗疗前16.417.00.337 治疗疗后7.28.50.0001 HbA1c (%) 治疗疗前9.210.00.004 治疗疗后7.78.10.029 达标时间标时间6.16.70.048 年龄较轻,体型较胖,治疗后血糖控制更好,更快获得血糖控制 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 1年时胰岛素组AIR保持更好 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 安全性数据 l没有发生严重低血糖事件 l平均体重没有改变 l胰岛素组 l没有报告胰岛素泵相关副作用或者注射部位反应 l口服降糖药组 l14例腹泻及其他胃肠道副作用（二甲双胍） l有7例因为对药物不耐受而退出研究 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 轻度低血糖发生比例无差异 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 结 论 25周强化治疗（CSII、MDI、口服降糖药） 改善血糖 控制 改善细胞 分泌功能 改善胰岛 素抵抗 改善血 脂谱 诱导长期 血糖缓解 解除高糖毒性 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 结 论 l再次证实在新诊断T2DM患者中早期控制血糖能有效 改善细胞功能，诱导部分病人长期缓解 l第一次用头对头试验证实，短程CSII、 MDI治疗长 期疗效优于OHA l短期CSII强化治疗并不显著增加低血糖发生率，也不 显著增加体重 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008 提 纲 传统疗法的不足1 早期胰岛素强化治疗的尝试2 不同干预方式的比较3 不同干预方式疗效差异的机制探讨4 总 结5 不同干预方式间疗效差异的探讨 本研究提示 l解除糖脂毒性的速度不同 l胰岛素组更多患者更早达到血糖控制目标 l改善胰岛素分泌质量程度不同 l胰岛素组改善胰岛素分泌质量更好 l细胞功能的保持程度不同 l1年时胰岛素组AIR保持更好 胰岛素带来更加彻底的细胞休息 其它文献报道 l胰岛素的抗炎作用 l胰岛素的抗凋亡作用 不同干预方式间缓解率差异的探讨 胰岛素的抗炎作用 诱导 转录 胰岛素 核因子 B (NFB) 致炎因子 黏附因子 产生活性氧 (ROS)的 酶 ROS IB (an inhibitor of NB) J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3257-3265 胰岛素的抗炎作用 *，P0.05 J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3257-3265 胰岛素的抗炎作用 早期胰岛素干预 l促进肌肉中Glut4基因及蛋白的表达 l降低肝脏中PEPCK蛋白水平 l升高IBa蛋白 l降低NFB p65 DNA结合活性 l降低肝脏及肌肉中编码TNFa的mRNAs水平 l降低肝脏中IL-1 水平 毕艳 翁建平等 Acta Diabetol 2008; 45:167178 胰岛素的抗凋亡作用 IFN- 大鼠胰岛素瘤 细胞系INS-1 胰岛素 Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852859 胰岛素的抗凋亡作用 * * * *和其他胰岛素相比，P0.05. * * * Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852859 胰岛素的抗凋亡作用 剂量依赖性抗凋亡作用 抑制核小体释放的百分比 nM Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852859 胰岛素的抗凋亡作用 胰岛素 胰岛素受体 胰岛素受体底 物2(IRS-2) P PI3-K(phospho- inositol 3-kinase) PKB (phosphokinase B ) FKHR (forkhead in rhabdomyosarcoma) or FoxO1 (forkhead-O transcription factor 1) PDX1(pancreatic duodenal homeobox gene 1)表达 结合 磷酸化 激活 失活 磷酸化 P 细胞增殖 细胞存活 Eur.J. Clin. Invest. 2004; 34:249255. 细胞外细胞内 胰岛素的抗凋亡作用 Wistar GK-赋形剂 GK-格列本脲 GK-那格列奈 GK-胰岛素 Biochem J 2008; 412: 93-101. 药物治疗6周后，分离大鼠胰腺B细胞培养 ，以22mM葡萄糖刺激，在电镜下观察分泌 囊泡与细胞膜附着情况。 lWistar大鼠，分