急性髓系白血病的诊断和治疗进展课件

急性髓系白血病 的诊断和治疗进展 1 1 1 世界卫生组织(WHO)AML分类 伴有重现性遗传学异常AML AML伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16) (p13;q22),(CBF/MYH11) APLAML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及变异型 AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系病态造血AML 继发于MDS或MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD 治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型) 其他型 2 不另做分类的AML AML 微分化型 AML 无成熟型 AML 有成熟型 急性粒单核细胞白血病 急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病 急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病） 急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 髓系肉瘤 AML: 急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病 MDS: 骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病 3 AML: WHO分类的特点 与FAB分类的区别 1. WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、 遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准， 尽可能使每一亚类 成为具有不同实验、临床 、预后特点的特定病种。 而FAB分类是简单的形态学分类。 2. WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞 下限从FAB的30%，降为20%。 4 3. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22)或 t(16;16) (p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)时 ， 即使原始细胞60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2 Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik 60 38 IA 50 - - - 3.4 45 DA 44 - - - 3.2 Reiffers 55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5 50 岁岁 (Weick) 强化期 HD 33% 21% SD 21% 9% ECOG组组 强化期 170 - - 4年EFS HD 27% (Cassileth) SD 16% CALGB组组 强化期 596 - - 4年EFS HD 39% (Mayer) ID 25% SD 21% 注：CALGB: SD 100mg/m2 d1-5 ID 400mg/m2 d1-5 HD 3g/m2 d1、3、5、7 19 研究者 HDAC 例数 CR率 远远期疗疗效(P35M 5-year DFS,% 38 61 0.03 Median survival 24M 43M 5-year survival,% 44 76 0.04 *Data from Byrd et al. AML with inv(16) also benefits from high-dose AraC in relation to decreased incidence of central nervous system disease(from 30% to less than 5%)。 20 成人AML的缓解后维持治疗 采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓 抑制的低弱化疗方案。 如Ara C 短疗程，皮下注射 6MP、VP16 口服，历时23年 可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用 于 老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。 21 AML的双诱导治疗 诱导方案 DCTER:4天一疗程 DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一输液袋中 VP16:100mg/m2/d 持续静脉点滴96小时 Dex:6mg/m2/d 6-TG:100mg/m2/d 诱导间隔时间 双诱导：6天 标准诱导：10天 例数 CR% 3年生存% 3年 DFS% 双诱导 295 75 427 559 标准诱导 294 70 276 379 22 AML的强烈双诱导治疗 第一疗程诱导方案 DAT:DNR 60mg/m2,d3-5 AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-8 6TG 100mg/m2,d3-9 第二疗程诱导方案 DAT或 HAM:HDAraC 2g/m2,d1-3 Mito 10mg/m2,d3-5 诱导间隔时间：11天 2 3 巩固治疗：DAT， 1疗程 维持治疗：每月一疗程，至缓解后3年 Course 1:DNR 45mg/m2,IV,d3,4 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 3:CTX 1g/m2,d3 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 4: same as course 2 Course 5: same as course 3 24 强烈双诱导的治疗效果 合计计 DAT-DAT DAT-HAM P 病例数 725 360 365 CR(%) 68(64-72) 65(59-70) 71(66-76) 0.072 未缓缓解(%) 16(13-19) 17(13-22) 15(11-20) 0.491 早期死亡(%) 16(13-19) 18(14-23) 14(10-18) 0.108 无病生存 中位时间时间 (月) 9(7.5-11.5) 9(6-12) 10(8-12) 0.208 5年生存率(%) 22(18-26) 19(14-24) 25(19-30) 整体生存 中位时间时间 (月) 19(15.5-24) 18(13.5-25) 20(14.5-25) 0.338 5年生存率(%) 31(27-35) 30(24-36) 32(26-38) 缓缓解患者DFS 中位时间时间 (月) 20(15-24) 23(16.5-30) 18(12-24) 0.897 5年生存率(%) 32(27-37) 29(22-36) 35(28-42) 25 强烈双诱导对不同预后因素的影响 LDH700U LDH700U 或有不良核型 无不良核型 或第16天原始细细胞40% 第16天原始细细胞40% DAT-DAT DAT-HAM P DAT-DAT DAT-HAM P 病例数 136 150 70 63 CR(%) 49 65 0.04 81 76 NS 5年EFS(%) 12 17 0.01 34 34 NS 5年生存(%) 18 25 0.01 46 41 NS 5年RFS(%) 25 26 NS 40 44 NS 26 Cytogenetic Prognostic Groups of AML SWOG标准 MRC标准 预后良好 t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality karyotype 预后中等 +8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,3,1 年的复发发患者也可行 Auto - HSCT。 46 APL的治疗策略诱导缓解治疗 1. APL对蒽环类治疗非常敏感，Tallman等(2002)介绍 诱 导治疗单用DNR或Ida的CR率达55%88%,加用Ara C 并不提高CR率； 2. 诱导缓解采用ATRA+蒽环类，有助于改善APL的凝 血 异常，控制WBC数升高，减少RAS发生率(RAS发生 率 单用ATRA为25%，ATRA+蒽环类为10%)和死亡率 ； 3. 使用ATRA+化疗时，一般先用ATRA 24天使凝血异 常改善，再加用化疗使WBC10109/L是APL的独立不良预后因素。 47 APL单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响 (患者初诊时WBC数均10109/L) 诱导诱导 治疗疗 4年EFS 5年OS EAPLG(2000) 单纯单纯 化疗疗 15% ATRA+化疗疗 50% JALSG(2001) 单纯单纯 化疗疗 37% ATRA+化疗疗 60% 对对APL伴初诊时诊时 高WBC数患者，诱导诱导 治疗疗采 用ATRA+化疗疗可改善长长期生存。 48 APL的治疗策略 巩固治疗 巩固治疗采用蒽环类 AraC方案23 疗程，通常可使多数患者PML/RAR融 合 基因转阴。 HD AraC对APL 的巩固治疗，一般无 明显作用。 49 JALSG APL97 研究(2003) 诱导诱导 治疗疗 ATRA Ida AraC WBC10109/L 45mg/m2/d 12mg/m2,d13 100mg/m2,d15 初治 APL 256例，CR率95%，刚刚达CR时时， 50% 的CR患者 PML/RAR仍阳性。巩固治 疗疗采用 Ida+AraC 标标准剂剂量化疗疗3疗疗程，此时时 全部220例的 PML/RAR均呈阴性。 MRC, PETHEMA, GACC, GIMEMA 采用 类类似巩固治疗疗，获获相同结结果。 50 APL的治疗策略 维持治疗 例数 维维持方法 复发发率 3年DFS Tallman等,1997 94 ATRA 32% 65% 105 观观察 57% 40% Sanz等,1999 123 ATRA+化疗疗 5% Fenaux等,1999 63 ATRA 20% 63 化疗疗 22% 64 ATRA+化疗疗 9% 67 观观察 32% ATRA: 45mg/m2, 每3月用15天 化疗疗：6MP 90mg/m2/d, MTX 50mg/m2/W ATRA维维持治疗疗有助于APL减少复发发,延长长生存,尤 其是初诊时诊时 伴高WBC数的患者或老年患者。 51 复发难治APL的治疗 As2O3 例数 CR例数 CR率 Zhang 等,1996 42 22 52% Niu 等,1996 47 40 85% 25 24 96% Soignet 等,1998 12 11 92% Soignet 等,2001 40 35 85% 砷剂剂是复发发、难难治APL的治疗选择疗选择 (尤其是ATRA停 药药 12月的复发发患者)，治疗疗中应应注意砷有相当的心、肺 、 肝毒性； 砷剂剂治疗疗再获获CR后，可以砷剂剂加化疗疗巩固，比单单用 砷 剂剂,DFS可能较较高,也可考虑虑采用 Allo- 或 Auto- HSCT 。 52 APL的髓外复发 过去，APL 的髓外白血病很少见。但自采 用 ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。 原 因可能是 ATRA 治疗使白血病细胞黏附分 子 的表达增加；伴随ATRA同时使用的化疗， 用 药剂量通常偏低，使“庇护所” (包括CNS)内的 白 血病细胞不能被杀灭；ATRA治疗，使更多 的 APL患者获得长期生存。 预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必 需 的。 53 如何进一步提高APL的治愈率(Ohno等,2003) 1. 尽可能在出现APL相关凝血异常之前，早期发现和诊 断 APL; 2.诱导治疗联合使用ATRA和化疗(尤其是初诊时 WBC 数 较高的患者)； 3. CR后的巩固治疗，采用强烈化疗23疗程； 4. 巩固治疗后，MRD检测呈阴性者，可停止治疗； 5. 巩固治疗后，MRD检测呈阳性者，选择 ATRA、 6MP 和 MTX, As2O3 或强烈化疗作为维持治疗，也可试 用 Am80、CMA676或其他新药； 54 6. 使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高 的患者； 7. 常规开展PCR检测PML/RAR,前2年每36个月检 一次，后2年每6个月检测一次； 对血液学或分子学复发的患者,选择As2O3治疗。也 可 试用 Am80、脂质体 ATRA、CMA676或 ATRA联 合 细胞毒药物治疗； 8. 年龄50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT。 55 老年AML的特点 目前，老年AML的CR率60%，中位生存期612 个月，5年OS率10%.高龄是本病最重要的不良预后 因素。 1. 多数患者一般情况差 2. 常合并心,肺,肝,肾肾等疾病 3. 骨髓抑制后再生能力差 4. 常有先期MDS病史 5. 常显显示高危染色体核型 6. MDR1+、Pgp+者多见见 为为克服耐药药,需要 强 烈治疗疗 56 对对化疗疗耐受差,毒性 大,死亡率高 老年AML的治疗 适用病例 方案和剂剂量 治疗疗目的 强烈化疗疗 无上述高危 采用与年轻轻患者 力争达到CR, 预预后因素 类类似的方案,剂剂量 改善生存 减量化疗疗 伴有个别别上 根据临临床情况,适 希望达到CR 述不良预预后 当减少用药剂药剂 量 或PR,延长长生存 因素 姑息治疗疗 伴多数高危 采用Hu、6MP、 不争取CR,而改 预预后因素,有 VP16口服或LD 善生活质质量,缩缩 明显显合并症 AraC皮下注射 短住院周期 不能耐受强烈化疗疗： 6070岁岁 占40% 7080岁岁 占67% 80岁岁 占100% 57 AML新的治疗策略和方法研究 针对恶性细胞,发展新的抗增殖、诱导分化、促进凋 亡、 免疫调节和各种靶向治疗等。 1. 新蒽环类药物研制：Moflomycin; 2. 常用药的结构改造：脂质体 DNR (125mg/m23d,联 合 IDAraC),脂质体L-asp; 3. 不同作用机制药物的联合使用： Topotecan+IDAraC其他 Fludarabine+IDAraC其他 已广泛用于AML挽救治疗和一线治疗，取得较理想 的CR率和EFS。 核苷类似物(clofarabine,troxacitabine,decitabine等) 58 Clofarabine是腺嘌呤核苷类似物,本品兼有fludarabine 和2-CDA的优点