早产及糖皮质激素的治疗课件

早产的概念、分类及糖皮 质激素的治疗 成都玛丽亚妇产医院/ 四川大学华西第二医院 妇产科 曾蔚越 n早产的概念 n早产的分类 n早产的发育学基础 n产前糖皮质激素（ACS）对母儿的影 响 nACS用于促胎肺成熟的近期认识 n不同疗程ACS对母儿的影响 nACS用于促胎肺成熟的几点认识 n早产的概念 n早产的分类 组织结构发育和功能的发育 胎儿气管、支气管、细支气管、肺泡等 解剖结构的发育； 肺表面活性物质的合成、分泌等改变 二者对于胎肺成熟均有重要意义 一、发育学基础 胎肺发育经历四个时期： n1胚胎期（embryonic period） n2假腺样期（pseudoglandular period） n3小管期（canalicular period） n4原始肺泡期（primitive alveolar period） 二、产前糖皮质激素（ ACS ） 对母儿的影响 三、ACS用于促胎肺成熟的新进展 ACS使用时机 1、2010年英国皇家妇产科学会（RCOG）发布的产前 皮质激素使用指南中，推荐对24至34+6周之间，有 早产风险的孕妇使用一个疗程糖皮质激素；对38+6 周之前的择期剖宫产也推荐使用单疗程ACS。 2、加拿大妇产科学会（SCOG）2003年指南中，推荐 使用ACS在妊娠24至34周之间。 ACS使用时机 n我国2007年发布的早产的临床诊断与治疗 推荐指南(草案)中，提出糖皮质激素的应 用指征包括：(1)妊娠未满34周、7 天内有 早产分娩可能者；(2)孕周34周但有临床 证据证实胎肺未成熟者；(3)妊娠期糖尿病 血糖控制不满意者。 ACS的使用方案 n目前公认的ACS治疗方案是 (1)倍它米松 12mg im, 24 h后重复1次，共2次 ； (2)地塞米松 6mg im，12 h一次，共4次；两种 药物总量均为24mg； 我国常用方案还包括： 地塞米松 10mg im ，每天1次，连用3天，总 量30mg为一疗程者。 ACS用药间隔与效果 n研究认为ACS的效果在接受治疗与分娩间 隔超过7天后减弱，因此ACS首次应用时间 应慎重。 nFemke F, Jolande Y, Desiree A ,et al.Relationship between the time interval from antenatal corticosteroid administration until preterm birth and the occurrence of respiratory morbidity . 2011 四、不同疗程 ACS治疗对母儿的影响 负面证据 nBanks等回顾性分析了710例孕2532周分 娩的早产儿结局； n结果： n不同疗程糖皮质激素治疗组RDS、IVH等发生率无明 显差异，用药后713天分娩与16天分娩围生儿结局 无差异； n同单疗程GC相比，接受2疗程GC组出生体重下降， 接受3疗程GC组死亡率增加 ； 积极证据 nAbbasi等回顾性研究接受112个疗程糖 皮质激素共713例早产儿结局多疗程GC组出 生体重较单疗程GC组无明显改变； n单疗程同2疗程GC组早产儿RDS发生率无差异，但3 疗程GC组较单疗程组RDS发生率明显降低； n多疗程GC组动脉导管未闭发生率也下降（20% vs 13%, P=0.016）； n孕35周后分娩的早产儿，不管激素疗程多少，围生 儿结局相仿 重复疗程ACS对于神经系统的影响 结果亦有差异 n认为： n接受GC治疗的疗程越多新生儿发生脑白质软 化可能性越大，2年后脑发育异常风险增大 ； 负面证据 nModi等对产前注射倍他米松治疗后出生早 产儿脑部磁共振检查，共有10例早产儿接 受疗程为311个； n结果： n倍他米松治疗组脑的表面积和大脑皮质沟回指数（ WCCI）明显减少，但脑的体积无差异； n认为： n重复糖皮质激素治疗对胎脑发育成熟有潜在的副作 用。 积极证据 nCanterino等回顾性分析了1161名孕2434 周早产孕妇; n结果： nACS治疗组比未用组脑室周围白质软化发生 明显降低，约下降58左右； n认为： n产前ACS治疗可以加速胎脑脉管 系统内皮细胞的成熟，完善脑对 血液灌注自动调节机制; n增加抗氧化酶活性; n降低炎症反应的程度等; n因此可以减少脑室周围白质软化的发生,改 善早产儿远期神经系统发育的结局。 积极证据 nFrench等用队列研究分析重复GC与儿童行 为疾患如认知延迟、脑瘫等之间的关系， 共对541个早产儿随访6年; n结果： n随GC疗程的增加儿童脑瘫发生率逐渐下降； n儿童智商改变与GC疗程无关； n但3疗程GC组早产儿童有行为的改变，如多动、喜 欢侵犯/破坏、注意力不集中等； n认为： n重复GC具有防止脑瘫发生作用，但与儿童远 期的多动有关。 有关心血管影响研究较少 负面证据 nMildenhall等用前瞻性队列研究，生后48h 测定早产儿心脏室间隔和左室后壁厚度以 及生后4周每日测定血压； 负面证据 n此外，重复疗程糖皮质激素还可能导致早 产儿成年后出现糖耐量受损、骨质疏松、 成年后突发高血压等 。 ACS治疗对母儿免疫功能的影响 积极证据 nThorp等随机对照研究倍他米松重复治疗 与单疗程疗效比较； n结果： n显示重复GC治疗与母婴感染或死亡发生无相 关性 。 24周前的ACS n妊娠24周前ACS可使23-26周前出生的早期 早产儿的死亡率、III-IV级IVH发生率均显 著降低（29.3% vs. 62.9%；16.7% vs. 36%） 。与对照组相比，ACS可降低62%的IVH 风险率。 nAbbasi S, Oxford C, Gerdes J, Sehdev H, Ludmir J. Antenatal Corticosteroids Prior to 24 Weeks Gestation and Neonatal Outcome of Extremely Low Birth Weight Infants. Amer J Perinatol 2010; 27(1): 061-066. 34周及以上的ACS n目前ACOG早产指南推荐对34+6周前的早产患者 ，产前使用糖皮质激素（ ACS ）促胎肺成熟 。 n目前，有研究对34周以上孕周使用ACS治疗的效 果和安全性进行评估。对3437周羊水穿刺证实 胎肺不成熟的患者，肌注1疗程ACS，1周后治疗 组羊水中表面活性物质浓度（TDx- FLM-II）升 高幅度明显超过对照组，提示在妊娠34-37周， 单一疗程ACS仍具有明显促胎肺成熟效果。 nShanks A, Gross G, Shim T, Allsworth J, Sadovsky Y, Bildirici I. Administration of steroids after 34 weeks of gestation enhances fetal lung maturity profiles. Am J Obstet Gynecol 2010; 203(1): 47.e1-47.e5. n1. 可能是研究方法，如回顾性资料导致偏倚 ； n2. 样本量； n3. 疗程、药物用量不规范； n4. 起始治疗孕周不同； n5. 连续用药时间与间歇期不统一等。 上述诸多矛盾的研究结果，考虑 : n因此，对重复疗程糖皮质激素治疗需要大 样本、前瞻性研究以及Meta分析才能客观 、正确评价其优缺点； n近年来，随着对重复疗程GC治疗评价的 研究越来越多，就目前的资料可见支持重 复疗程的证据越来越多。 近年对重复疗程GC治疗 评价的研究 负面证据 n2001年Guinn等首次进行随机双盲安慰剂对 照实验，此项研究在美国的多中心进行， 包括13个机构和502名孕妇； n结果： n产前每周给予多疗程GC治疗同单疗程GC相比，并未 明显降低新生儿总体发病率（composite neonatal morbidity）、住院天数，或是死亡率； n结论： n对于有早产风险的孕妇不能常规每周给予多 疗程激素治疗。 积极证据 n2005年Peaceman 等对单疗程GC治疗1周内分 娩早产儿结局与超过1周分娩者进行比较； n结果： n7d内分娩早产儿RDS发生率为62； n 7d者为81（P0.01）； n其他方面如肺表面活性物质使用、辅助机械通气使用、 坏死性小肠结肠炎和IVH发生率等两组无差异； n认为： n临床中要考虑1疗程GC治疗7d后未分娩者在 呼吸方面的需求，因此间接支持重复疗程激 素治疗 ； 积极证据 n2004年Crowther等用Meta分析GC重复治疗 随机临床试验，共涉及551例已在妊娠24 30周接受一疗程地塞米松或是倍他米松孕 妇，将其随机分为重复激素治疗组和安慰 剂组（即单疗程组），继续接受不同疗程 GC治疗观察新生儿结局； n结果： n早产儿RDS、慢性肺部疾病、脑室周出血、 脑室周围白质软化等发生率在两组间无统计 学差异，而且胎儿死亡率、新生儿死亡率和 婴儿死亡率方面亦无明显差异 。 积极+负面证据 n2006年Wapner等随机对照试验，选择孕23 32周曾接受过1疗程倍他米松治疗孕妇 495例，随机分为每周注射倍他米松的重 复治疗组及单疗程组； n结果： n两组平均出生体重、平均头围以及降低死亡率方面无差 异； n重复治疗组可明显降低肺表面活性物质和辅助机械通气 的使用； n但重复疗程新生儿较同孕龄者出生