溶血性尿毒症综合症课件

溶血性尿毒症综合症溶血性尿毒症综合症 （Hemolytic Uremic SyndromeHemolytic Uremic Syndrome，HUS)HUS) 概概 念念 l微血管病 性溶血性贫血（ microangiopathic haemolytic anaemia,MAHA) l血小板减少(thrombocytopeania) l急性肾衰竭(acute renal failure) HUSHUS和和TTPTTP l1925年Moschcowitz首先提出TTP l1955年Gasser首先提出HUS，1970年用 于成人 l两者同属血栓性微血管病（TMA），具 相似的临床症状和相同的病理表现 HUSHUS分类的进展分类的进展 l腹泻型（D）与非腹泻型（D） l志贺样毒素（Shiga-like toxin,Stx）HUS 与非志贺样毒素HUS l病因学分类 常见可见 感染 大肠杆菌（O157：H7） HIV 志贺氏痢疾杆菌、伤寒杆菌 、柯萨奇病毒、腺病毒、埃 可病毒、肺炎球菌 药物 丝裂霉素、奎宁、噻氯匹啶 格吡雷、环孢霉素 长春新碱、阿糖胞苷、5氟 尿嘧啶、柔红霉素 、FK506 、干扰素 妊娠 口服避孕药 感染性流产、妊高症、胎盘 早剥 遗传因素 H因子缺乏I因子缺乏及MCP突变、抗FH 抗体 胶原血管病 SLE、硬皮病、抗磷脂抗体 综合症 类风湿关节炎、微型多血管 炎 其他 肿瘤造血干细胞移植后、心脏术 后 HUS的病因 Part 1 etiology advancedPart 1 etiology advanced 1 Infection induced (a)Shiga and verocytotoxin(shiga-like toxin)- producing bacteria; enterohemorrhagic Escherichia coli, Shigella dysenteriaen type 1,Citrobater (b)Streptococcus pneumoniae,neuraminidase,and T- antigen exposure 2 Disorders of complement regulation (a)Genetic disorders of complement regulation (b)Acquired disorders of complement regulation, for example anti-FH antibody N Besbas, D Karpman et al.Kidney Int 2006vol70:423-431 3 Von Willebrand proteinase, ADAMTS13 deficiency (a) Genetic disorders of ADAMTS13 (b)Acquired von Willebrand proteinase deficiency;autoimmune, drug induced 4 Defective cobalamine metabolism 5 Quinine induced Part 2 etiology unknownPart 2 etiology unknown 1 HIV 2 Malignancy,cancer chemotheray and ionizing radiation 3 Calcineurin inhibitors and transplantation 4 Pregnancy, HELLP syndrome and oral contraceptive pill 5 Systemic lupus erythematosis and antiphospholipid antibody syndrome 6 Glomerulopathy 7 Familial, not included in part 1 8 Unclassified HUSHUS发病机制发病机制 血管内皮损伤 1.细菌毒素内皮细胞分泌vWF , ADAMTS13裂解 2.补体因子基因突变H、I因子及MCP缺乏或功能 补体旁路途径过度激活 C3a/C5a/Cb9 内皮损伤 血 小板黏附聚集 组织因子 血栓形成 3.纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1)增加，抑制组织型 纤维蛋白酶原激活剂和尿激酶溶解纤维蛋白 4.其他 药物直接/间接 中性粒细胞/血小板 损伤内 皮细胞/血小板活化 HUSHUS临床表现临床表现 l微血管性溶血性贫血 l血小板减少 l脏器功能异常 l原发病的表现 实验室检查实验室检查 lHb100g/L LDH 间接胆红素 游离Hb 结合珠蛋白 lPLT 2-10万/ml3 l破碎红细胞 实验室检查实验室检查 lCoombs test (-) S.Pneumonia相关HUS除外 lvWF检测 l与原发病相关的实验室检查特点 DHUS：WBC 核左移 自身抗体阳性等 病理改变病理改变 l全身血栓性微血管病变 部位：肾小动脉、肾脏毛细血管 、脑、皮肤、胰腺、心脏、脾 脏、肾上腺 肾脏病理表现肾脏病理表现 l肾小动脉血栓 l急性肾皮质坏死 l肾小球改变 毛细血管壁增厚内皮细胞肿胀 毛细血管腔变窄，腔中可见血小板、纤 维蛋白血栓 系膜基质增宽 电镜电镜 l肾小球内皮细胞肿胀从肾 小球基底膜剥离 l透明电子松软物填充于基 底膜与脱落内皮之间 l叶间动脉及小动脉均可累 及 正确诊断正确诊断HUSHUS的重要性的重要性 l发生率增加未引起重视 l早期诊断影响预后 l病因/发病机制不同治疗方法转归不一 志贺样毒素所致志贺样毒素所致HUSHUS l病因 l发病机制 l临床表现 l实验室检查 l治疗 志贺样毒素所致志贺样毒素所致HUSHUS l病因 大肠埃希氏菌 O157：H7 O111：H8 O103：H2 O145 O26 O113 志贺痢疾杆菌1型 伤寒杆菌 l发病机制 毒素B亚单位中性粒细胞表面的Gb3受体肠粘膜 表面循环与肾小球内皮细胞及上皮细胞表面的 Gb3受体结合 临床表现临床表现 l发病率5岁以下6.1/10万 l儿童及婴幼儿多见 l90儿童腹泻，50%成人有腹泻 l腹泻、腹痛、呕吐持续1-2周 急性期急性期 溶血性贫血持续1-3周 99% Hb100g/L 40% Hb65g/L 出血 消化道出血常见，咯血，鼻腔、牙龈、 皮肤、脑、视网膜、玻璃体、脉络膜出 血也可见 脏器功能障碍脏器功能障碍 l 心血管 充血性心衰、心律失常、心跳骤停 l 呼吸系统症状 成人呼吸窘迫综合症 l 中枢系统症状 l 急性肾衰竭 l 胰腺炎 实验室检查实验室检查 与前面相同外，还有以下检查 l PT、APTT、凝血因子、纤维 蛋白原 l B超 双肾增大 l 血尿酸升高 BUN、Scr升高 l 大便培养示大肠杆菌（）或 志贺痢疾杆菌（），血清型鉴 定 治治 疗疗 l肠道休息 l液体疗法 l抗生素 l用于菌血症和志贺氏痢疾杆菌 l志贺样毒素结合抑制剂 lSYNAORBPK与神经酰胺三己糖苷(Gb3)结合 l志贺样毒素中和抗体 l动物试验已成功，尚未用于人 l高血压的治疗 l成分输血 l输红细胞 （Hb80g/L） l血浆输入和血浆置换（无益处） l避免输血小板 活动性出血及手术时除外 l纠正电解质紊乱 l高钾、低钠、高磷 l血液净化 l腹膜透析、血液透析及透析滤过 l对遗留肾损害的患者 l限制蛋白摄入、血管紧张素转换酶抑制 剂可改善远期预后 l慢性肾衰竭患者肾移植后不易复发 预后预后 18个国家3476例腹泻型HUS l ESRD发生率030，平均发生率12 lGFR80ml/min.1.73m2、高血压、蛋白 尿发生率25 l中枢系统症状（昏迷、癫痫发作、脑血管 病）及需透析者预后差 Garg AX et al, JAMA2003,290(10):1360-1370 肺炎球菌所致肺炎球菌所致HUSHUS 病因及发病机制 肺炎球菌可产神经胺化酰亚胺酶，此酶可移走红细 胞、血小板、内皮细胞表面的硅酸，使Thomsen Friedenreich抗原暴露给血循环中的IgM抗体， 导致血小板凝集和肾小球内皮细胞损伤 l临床症状重 l呼吸窘迫，神经系统受累昏迷，广泛血栓形成 l有以下症状应疑及肺炎球菌所致HUS l中毒症状 l肺炎 lCoombs试验（） l溶血性贫血而网织红计数无变化 lABC交叉配型困难 l需做痰、血培养 革兰氏染色肺炎球菌属 的抗原检测 l需用青霉素治疗 l忌用血浆制品 l输洗涤的红细胞 补体因子补体因子H H、I I及及MCPMCP基因变基因变 异所致的异所致的HUSHUS l补体系统的组成 14种血浆蛋白参与补体激活（C1q，C1s，C29， 因子和D备解素） 5种调节补体活性的血浆蛋白（C1抑制因子，C4结 合蛋白，因子H和I，S蛋白） 5种细胞相关蛋白包括MCP l补体旁路激活途径 H因子与C3b结合，使C3bBb分离，抑制C5与C3b 结合 l低补体C3血症提示此病的可能 补体C3正常者不能排除 l有HUS家族史者合并低补体血症则 患此病的可能性极大 l血浆输入和血浆置换 l血浆输入第一天30-40ml/kg 以后10-20ml/kg l血浆置换 40ml/kg l支持和对症疗法 移植后复发移植后复发 l63个非腹泻型HUS儿童接受肾移植，有 21的患儿复发(Loirat et al.1988) l17名H因子突变的HUS患儿接受肾移植， 复发率35% (Loirat et al.1988) l71名HUS成人接受肾移植后54的患者复 发(Lahlou et al.2000) 病因治疗 抗肿瘤药物免疫吸附对丝裂霉素所致有效 HIV无特殊治疗，预后差 钴胺素代谢障碍补充羟基钴胺素 抵克力得和氯格吡雷停用药物，血浆置换（大约10次 ，每天一次，可缓解） 奎宁停用药物，血浆置换 产后HUS输血浆或血浆置换可能有帮助 ，但无对照研究 病因治疗 先兆子痫偶可发生HUS，HELLP综合 症 立即分娩 恶性肿瘤相关的HUS血制品会加重病情，无特殊治疗 系统性红斑狼疮血浆置换、免疫吸附及免疫抑制剂 欧洲儿科研究小组统计了167例非腹泻患儿 的病因: 90例病因不明 (22例怀疑与补体失调有关) 77例病因明确 22例 H因子突变,2例还兼有抗H因子抗体 6例 I因子异常 6例 MCP异常 12例 ADAMTS13蛋白酶异常和基因异常 N Besbas, D Karpman et al.Kidney Int 2006vol70:423-431 http:/espn.uwcm.ac.uk/guideline.htm http:/espn.uwcm.ac.uk/guideline.htm http:/espn.uwcm.ac.uk/guideline.htm 小结小结 诊断 微血管病溶血性贫血 血小板减少 急性肾衰竭 实验室检查 l 溶血性贫血（网织 间胆 游离血红蛋白 结合珠蛋白 ） l 血小板减少 l 破碎红细胞 l LDH l 病因学检查 产志贺样毒素大肠杆菌感染（大便培养，细菌 血清型鉴定） 肺炎球菌感染（细菌培养，特殊凝集素反应， Coombs试验（