晚期肝癌的靶向治疗ppt课件

中山大学附属第五医院 晚期肝癌的靶向治疗 中山大学附属第五医院化疗科 张红雨 2015-4-18 中山大学附属第五医院 内 容 START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9. 1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展 中山大学附属第五医院 2 中国是肝癌发病重灾区：世界上每两个肝癌病人中有一个在中国 GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp 0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例） 男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例） 占全球病人的55% 中山大学附属第五医院 BCLC分期是目前优选的肝癌分期系统 TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System;CLIP = 意大利肝癌 评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴 塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index 综合考虑肿瘤情况、肝功能状况及体能状态 唯一将肿瘤分期和治疗方案结合的分期系统 具有良好预测价值，全球广为接受和认可 中山大学附属第五医院 系统性治疗 或临床研究 中山大学附属第五医院 中山大学附属第五医院 中山大学附属第五医院 中山大学附属第五医院 中山大学附属第五医院 系统性治疗 化疗: 取得可喜进步 激素治疗、奥曲肽治疗：失败 免疫疗法：探索中 分子靶向治疗如何？ 中山大学附属第五医院 中国HCC患者和医生的理念： 全身化疗“不受欢迎” Meng-chao Wu, et al. Student BMJ 2010;18:c1026 他们不愿意选择系统化疗和姑息性治疗，他们更 愿意选择传统中药治疗，期待“奇迹”的发生。 中山大学附属第五医院 化疗不受欢迎的理由 令人恐惧的副作用：恶心、呕吐、掉头发 肝癌患者本身具有的食欲减退，疲劳 肝癌属于对化疗不太敏感的瘤种 中山大学附属第五医院 全身系统治疗的新希望靶向治疗 在HCC中，靶向治疗药物主要有以下几类： 抗EGFR药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、 西妥昔单抗(Cetuximab)等 抗血管生成药物：贝伐单抗(Bevacizumab)、沙利度胺 (Thalidomide)、恩度(Endostar) 多靶点抑制剂：索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼 (Sunitinib)等 Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);390397. 中山大学附属第五医院 内 容 START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9. 1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展 中山大学附属第五医院 内 容 START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9. 1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展 中山大学附属第五医院 SHARP和ORIENTAL 索拉非尼治疗晚期HCC III期临床 SHARP研究和Oriental研究，均为随机、双盲、平行、对照、全球、 多中心、期临床研究，目的在于评估索拉非尼在不同人群中的疗效 及安全性 SHARP研究 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球III期、随机、安 慰剂对照临床试验 Oriental研究 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区(中国大陆占 2/3的病例)III期、随机、安慰剂对照临床试验 中山大学附属第五医院 生存率生存率 SHARP和ORIENTAL 索拉非尼显著改善患者OS 0.00 1.00 0.75 0.50 0.25 时间(天) 200300400500600 索拉非尼 中位OS: 6.5月 安慰剂 中位OS: 4.2月 风险比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014 0 100 索拉非尼 中位OS: 10.7月 安慰剂 中位OS: 7.9月 时间(周) 1 Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90. 2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34. 0 1.00 0.75 0.50 0.25 08024324048566472 700 风险比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058 8 16 SHARP试验1Oriental试验2 中山大学附属第五医院 终点指标 SHARP Sor vs Placebo ORIENTAL Sor vs Placebo EACH FOLFOX 4 vs DOX m OS (mo，HR) 10.7 vs 7.9 0.69(0.55-0.87) 6.5 vs 4.2 0.68(0.50-0.93) 6.47 vs 4.90 m PFS (mo,HR) 5.5 vs 2.8 0.58(0.45-0.74) 2.8 vs 1.4 0.57(0.42-0.79) 2.97 vs 1.80 RR (% )2.3 vs 0.7 3.3 vs 1.3 (0.36, 6.13) 8.70 vs 2.76 DCR (% )73.3 vs 67.753 vs 16 53.26 vs 32.62 与索拉非尼研究的终点指标比较 中山大学附属第五医院 中山大学附属第五医院 不可切除的HCC 医生决定给予索拉非尼治疗 预期生存时间 8 周 签署患者知情同意书 符合索拉非尼适应证 N=3276 观察终点 安全性 疗效 OS TTP PFS CRPRSD GIDEON 研究 GIDEON研究是一项全球多中心、开放性非干预研究 中山大学附属第五医院 主要目的是评估在实际临 床实践条件下索拉非尼治 疗肝癌的安全性 GIDEON研究： 提供肝癌治疗模式与结果方面的信息 提供不符合索拉非尼临床试验纳 入标准的患者数据 更深入理解临床实践 GIDEON研究： 可帮助解释不同地区的结果差异 GIDEON研究 中山大学附属第五医院 第一次中期分析计划于500例患者治疗后随访4个月 时进行 索拉非尼治疗开始前进行数据收集，随后对接受索拉 非尼治疗的患者根据每个医生的通常做法进行随访 共计招募511例患者（140个试验单位） 本次报告包括479例患者（安全人群） 包括预先计划的亚组分析结果 GIDEON第一次中期分析 地区性分组结 果 中山大学附属第五医院 合计 (n=479 ) 亚太 (n=167 ) 日本 (n=21) 欧洲 (n=143) 美国 (n=116) 拉美 (n=32) 患者数目, 占总数%10035430247 男/女, %82/1886/1490/1087/1377/2347/53 平均年龄, 岁 (范围) 61 (18-89) 55 (20-86) 70 (57-89) 67 (23-88) 63 (31-84) 65 (18-87) ECOG体能状态, % 0 1 38 42 31 47 71 29 48 35 35 37 16 69 患者基线特征 中山大学附属第五医院 % 合计 (n=479 ) 亚太 (n=167) 日本 (n=21) 欧洲 (n=143) 美国 (n=116) 拉美 (n=32) TNM IV期355043282713 BCLC C期537424513728 Child-Pugh 评分 A B C 58 28 2 60 26 1 76 19 0 70 21 1 41 35 7 44 47 0 CLIP 评分 4-61420510139 CLIP： Cancer of the Liver Italian Program；意大利肝癌评分系统 患者基线疾病特征（1） 中山大学附属第五医院 合计 (n=479 ) 亚太 (n=167) 日本 (n=21) 欧洲 (n=143) 美国 (n=116) 拉美 (n=32) 从最初诊断至治疗开 始平均时间, 月 1111411277 肝外转移, %406029342816 病因, %a HBV HCV 41 30 84 7 24 57 17 33 20 50 3 53 酒精性肝病, %291719423416 a患者至少有一种潜在肝脏疾病 患者基线疾病特征（2） 中山大学附属第五医院 % 合计 (n=479 ) 亚太 (n=167) 日本 (n=21) 欧洲 (n=143) 美国 (n=116) 拉美 (n=32) 外科手术史202357151913 局部治疗史 5568100454638 TACE治疗史 446290273722 TACE治疗次数a 1 2-3 4-5 6 40 31 12 17 30 34 14 22 21 32 11 37 44 31 10 15 63 28 7 2 71 14 14 0 全身治疗史4610130 TACE-经动脉化疗栓塞 a接受TACE患者比例 HCC治疗史 中山大学附属第五医院 亚太地区患者相对比较年轻，TNM分期与BCLC分期 往往倾向于更晚期 亚太地区Child-Pugh B期患者比例与整体人群相似（ 分别为26%、28%） 亚太地区患者HBV感染较多，而其他地区患者HCV感 染较多 亚太国家与日本患者接受TACE治疗次数比其他国家多 结果：亚太地区患者特征 中山大学附属第五医院 合计 (n=479 ) 亚太 (n=167) 日本 (n=21) 欧洲 (n=143) 美国 (n=116) 拉美 (n=32) 治疗时间4周, %22301917223 中位每日剂量, mga692710521779564800 索拉非尼初始剂量为 800mg, % 768076805997 a基于367例患者 注1：治疗持续时间-从第一次就诊至最后一次给药日期（对于正进行治疗的患者 为最后就诊日期）+1（时间以周计） 注2：每日剂量-根据研究药物实际应用天数决定（中断除外） 各地区索拉非尼应用情况 中山大学附属第五医院 亚太国家（80%）大多数患者采用索拉非尼推荐 的初始剂量 索拉非尼中位每日剂量不同地区有所差别，其中 美国与日本最低 亚太患者往往比其他地区患者更早停止索拉非尼 治疗 结果：索拉非尼应用的地区差异 中山大学附属第五医院 AEs, % 合计 (n=479) 亚太 (n=167) 日本 (n=21) 欧洲 (n=143) 美国 (n=116) 拉美 (n=32) 任一AE 676581657350 手足皮肤反应 26354817273 腹泻241829262922 皮疹/脱屑疲劳114515183 厌食 8819873 高血压6519930 脱发 6910166 恶心5402123 肝功能不全1014113 a 各地区发生率10%的不良事件 各地区药物相关AEs发生率a 中山大学附属第五医院 AEs, % 合计 (n=47 9) 亚太 (n=167 ) 日本 (n=21) 欧洲 (n=143 ) 美国 (n=116 ) 拉美 (n=32) 任何 28294325326 HSFR 35 0060 疲劳 320340 皮疹/脱屑 23 0130 肝功能不全2310210 a总体发生率2%的不良事件 HSFR-手足皮肤反应 导致索拉非尼停药的AEs发生率a 中山大学附属第五医院 无论是亚太地区还是整体人群，在第一次中期分析时 均无意外事件发生 与其他地区一样，亚太地区患者最常见的药物相关 AEs是HFSR、腹泻、皮疹/脱屑、疲劳以及厌食 亚太地区索拉非尼相关AE特征与其他地区报道相似， 未见明显的地区差异 与整体人群相比，亚太人群的药物相关HSFR发生率似 乎更高（35% vs 26%） 3级HSFR并不常见（亚太8%，整体5%） 因HSFR导致的停药率较低（亚太5%，整体3% ） 结果：安全性 中山大学附属第五医院 索拉非尼组中位OS：6.3个月 95%CI（4.3，7.5） ITT：意向治疗人群；OS：总生存时间 治疗后时间（天） 生存率 亚太地区初步OS结果（ITT人群，n=174） 中山大学附属第五医院 整体患者群Child-Pugh分期(A)和MELD评分(B) 与总生存时间 (Kaplan-Meier曲线)的关系 中山大学附属第五医院 GIDEON第一次中期结果显示：HCC患者的特征 与治疗模式存在地区差异 亚太人群索拉非尼相关AE与整体人群相似 在GEDION研究现实生活临床处置中，Child- Pugh B期患者（整体28%，亚太26%）给予索拉 非尼治疗 亚太地区的初步OS结果较为合理，与本地区其他 临床试验结果具有可比性 Child-Pugh B期和A期，MELD评分10分与10-20 分患者生存时间存在差异 结论 中山大学附属第五医院 GIDEON 研究第二次中期分析结果 大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果 治疗开始时间（天）治疗开始时间（天） Child-Pugh B期较Child-Pugh A期患者肝脏相关不良事件发 生率高，但药物相关不良事件发生率相似 该初步结果显示Child-Pugh评分是总体生存的预测因子 中山大学附属第五医院 内 容 START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9. 1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展 中山大学附属第五医院 SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究 第1项TACE全球性试验 第1项使用药物洗脱微球的全球性试验 第1项联合局部与全身治疗的全球性研究 第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium 中山大学附属第五医院 各国入组情况 34%的患者来自亚亚太地区； 15%的患者来自中国 13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区 01020304050 新加坡 奥地利 加拿大 澳大利亚 比利时 台湾 美国 德国 法国 西班牙 意大利 韩国 中国 随机分组的病例数 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium 中山大学附属第五医院 试验流程 索拉非尼400mg bid 安慰剂剂 入组标组标准 不可切除、多处结节处结节 HCC Child-Pugh A，无腹水或肝性 脑脑病 ECOG PS = 0 排除标标准 血管侵犯、肝外转转移（VI/EHS ） 计计划行肝移植 靶病灶曾经经接受过过局部治疗疗 既往TACE或全身治疗疗 随 机 主要终终点 至疾病进进展时间时间 (中心影像学评评估) 次要终终点 总总生存期 至VI/EHS的时间时间 至无法治疗进疗进 展时间时间 安全性 135791113151719 TACE (可选选的) 影像 周期数 (=4周) n=307 n=154n=154 n=153n=153 在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗 然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次 如果研究者认为 有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗 分层因子 -地理区域（欧洲、北美、亚太地区） -甲胎蛋白（3cm 最大肿瘤不超过 10cm 既往未接受TACE 治疗 终点指标 安全性#和耐 受性（主要） TTP PFS OS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化 第1次TACE后 第4-7天 1周期：6周-8周 TACE* 阿霉素30-60 mg 索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用 ，下一次TACE前4-7天中断 索拉非尼 400 mg BID N = 300 TACE 阿霉素30-60 mg *选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞； #安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。 TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期 START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9. 中山大学附属第五医院 中期结果：联合治疗延长疾病进展 第1周期完成后时间 未进展率 生存患者95% CI下限95% CI上限 亚太-中位TTP达9.3个月 95% CI上限95% CI下限 第1周期完成后时间 亚太-中位PFS达9个月 PFS 生存患者 未进展率 START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9. 中山大学附属第五医院 中国亚组分析：疗效更优 中国亚组-中位PFS 达10.3个月 中国亚组-中位TTP达10.6个月 生存患者 95% CI下限95% CI上限 生存患者 95% CI下限95% CI上限 START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9. 中山大学附属第五医院 中国亚组分析：中位OS达16.5个月 生存患者95% CI下限95% CI上限 START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9. 中山大学附属第五医院 联合治疗安全性良好 患者百分比 (%) 常见不良事件评价标准分级 SOC / PT总数12345缺失 皮肤及皮下组织疾病62.622.429.910.2000 脱发0000 皮疹 0.7 0 00 皮肤反应32.014.313.64.1 0 00 胃肠功能疾病23.8000 腹泻 13.6 0 00 整体/ 给药部位的反应0.7000 疲劳 0.7000 异常实验室检查7.5000 谷丙转氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸转氨酶升高2.000.71.4000 呼吸/胸腔/纵隔病变7.56.800000.7 神经系统病变3.43.400000 血管病变 0000 高血压0000 START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9. 中山大学附属第五医院 小 结 亚太TACE联合索拉非尼治疗有效 中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月 中国亚组分析结果更令人鼓舞 中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS： 16.5月 中山大学附属第五医院 国内TACE联合索拉非尼研究： 结果喜人 单臂研究 回顾性分析 对照研究 伴肝外转移HCC 不同AFP水平的中晚期HCC HCC合并门静脉癌栓（PVTT） 中山大学附属第五医院 单臂研究：联合治疗生存获益显著 研究N随访时间OSmTTPDCR (%) 白苇, 韩国宏等（2009）171-35周总存活76.5% 徐立涛,孟志强等（2010）402-18月1年生存率54%67.5% 李勇,陆骊工等（2010）36mOS 12.41月8.62月44.4% 夏锋, 别平等 （2010）888% 谢晓莺,任正刚,等（待发表）603-41月mOS 13月4月 陈俊伟, 朱康顺, 单鸿等（待发表 ） 276-25月mOS 17月9月术后1个月70.4% ， 3个月77.8% 6个月63.0% 9个月35.0% 中山大学附属第五医院 回顾性分析：联合治疗获益明显、安全、有效 研究N随访时间OSmTTPDCR (%) 闫东, 李槐等（2010）134.5-15月存活率61.5%54% 管生, 李明省等（待发表）363-23月mOS 12月半年为69.4% 杨正强等（待发表）49A期（4例）：5-22月，均生存 B期（14例）：2.5-22月，9例生存 C期（31例）：1-32月，14例生存 ， mOS 12.5月 郝明志, 林海澜等（待发表 ） 40mOS 8.8月132天 中山大学附属第五医院 对照研究：联合治疗近期疗效更优 (滕皋军 中国介入学组) 多中心、非随机对照、前瞻性临床观察 TACE+索拉非尼 (n=35) TACE (n=36) 统计量P值 评价结果 (%)Z=-2.056 P=0.040 CR93 PR 3824 SD4756 PD617 客观有效率 (%)2=3.100P=0.078 CR+PR4726 疾病控制率(%) 校正 2=1.275 P=0.259 CR+PR+SD9482 疗疗效评评价标标准：mRECIST 滕皋军 中国介入学组-中期分析结果：评估TACE联合索拉非尼vsTACE治疗中晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性研究.待发表 中山大学附属第五医院 对照研究：联合治疗显著延长OS与TTP (黄振,蔡建强等研究) 中位OS：联合组16.0个月 单用组 5.3个月 P10m的病例比例 联合治疗中位PFS达9.0个月,单用组中位PFS达6.0个月 黄勇慧,杨建勇等.索拉非尼联合TACE治疗进展期肝癌：关于合理安排疗程的单中心经验.待发表 中山大学附属第五医院 HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展 (段峰,王茂强等研究) 段峰, 王茂强等.中华肿瘤杂志 .2009; 31(9): 716-8. 中山大学附属第五医院 HCC合并肺转移：联合治疗延长OS与PFS (段峰,王茂强等研究) 连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转 移灶，并给予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天） OS 12.0个月PFS 10.0个月 段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待发表(英文) 中山大学附属第五医院 不同AFP水平HCC：联合治疗提高DCR，延长肿瘤进展时间 (王燕,王茂强等研究) 中晚期HCC患者148例，根据AFP水平分为4个亚组：亚组I 020ug/L；亚组 II 20400 ug/L；亚组III 40020000 ug/L；亚组IV 20000 ug/L 不同水平血清AFP对索拉非尼的反应 王燕 王茂强等. 索拉非尼联合TACE治疗中晚期肝癌不同血清AFP亚组的疗效观察（待发表） AFP在正常值以下者口 服索拉非尼中位肿瘤进 展时间优于AFP高于正 常值者 中山大学附属第五医院 HCC合并PVTT：提高DCR，延长TTP和OS (陈俊伟、朱康顺、单鸿研究) 入组32名原发性肝癌合并PVTT患者，根据PVTT分布范围分为3组： 门静脉主干10例（A组）；门静脉一级分支（门脉左支或右支）10例（B组）；门静脉二级 及以上分支12例（C组） 治疗后2个月肿瘤反应率 3组患者的中位OS 3组患者的中位TTP 陈俊伟 朱康顺 单鸿.TACE联合索拉非尼治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的临床观察（待发表） 中山大学附属第五医院 小 结 TACE联合索拉非尼对比单独TACE治疗，可进一步延长生 存时间。 TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC患者，无论有无远处 转移，均可获得较长的的生存时间以及疾病稳定状态 不同AFP水平HCC，TACE联合索拉非尼的疗效相似，但 AFP在正常值以下者疗效更好 HCC合并PVTT，特别是癌栓未侵犯门静脉主干的患者， TACE联合索拉非尼治疗可提高DCR，并延长TTP和OS 中山大学附属第五医院 国内研究显示口服索拉非尼后TACE间隔延长 行TACE次数 TACE治疗间隔天数 口服索拉非尼前口服索拉非尼后 口服索拉非尼前 口服索拉非尼后 回顾性分析行TACE联合索拉非尼的13例连续病例，均为BCLC C期患者， 全组口服索拉非尼后随访时间为 4.5-15个月 闫东, 李槐等. 临床肿瘤学杂志 2010; 15(4):359-61. 全组患者口服索拉非尼前共行41次TACE，平均治疗间隔时间67天 口服索拉非尼后共行23次TACE，平均治疗间隔103天 次数减少 54% 间隔时间 延长36天 中山大学附属第五医院 1年及2年的生存率：在短间隔组分别为1364% (124)及0% (024)；长间隔组分别为20% (525)及4% (125)。两组生存时间比较，差异有统计学意义(P =0.020) 王德兴等。中国临床医学. 2010;17(2):191-93. 适当延长TACE治疗间隔可延长生存时间 短间隔组24例，两次TACE间隔时间3 次) 肿瘤侵犯（存在 vs 不存在 血管侵犯和/或肝外转移） 索拉非尼 400 mg BID (n=600) 随 机 化 主要终点： OS 次要终点 PFS TTP 安全性 统计分析 优/非劣效性设计 假设：中位OS从10.7个月增 加至13.3个月 中位OS非劣效性界限（ 9.5, 11.5 个月） 单侧log-rank检验； =0.025, 90% power N=1200 CDD= 连续每日定量； ECOG东部肿瘤协作组体能状态； 无疾病进展生存期； TACE= 动脉化疗栓塞。 Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. 舒尼替尼治疗HCC III期临床研究 终点 中山大学附属第五医院 无疾病进展生存率 (%) 生存率 (%) 051015202530 舒尼替尼 mPFS:3.6个月 (95% CI: 2.8-4.1) 索拉非尼 mPFS:3.0个月 (95% CI: 2.8-4.0) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 HR 1.13 (95% CI: 0.99-1.30) P=.1215 总生存时间OS(ITT人群)无疾病进展生存期PFS(ITT人群) 0510152025303540 舒尼替尼 mOS:7.9月 (95% CI: 7.4-9.2) 索拉非尼 mOS:10.2 月 (95% CI: 8.9- 11.4) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.0 HR 1.30 (95% CI: 1.13-1.50) P=.0010 该研究因舒尼替尼严重不良事件发生率明显高于索拉非尼，且 未显著延长患者生存期，因此于2010年4月22日终止 Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. 舒尼替尼治疗HCC III期临床研究结果 中山大学附属第五医院 Tivantinib (MET inhibitor) vs placebo in 2nd line: Phase II studies Tivantinib (n=71; OS= 6.6 mo) vs placebo (n=36; OS= 6.2 mo) Rimassa, ASCO 2012 中山大学附属第五医院 Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd line R A N D O M I Z E D Brivanib 800 mg PO QD + Best supportive care N = 263 Placebo PO QD + Best supportive care N = 132 Advanced HCC sorafenib progression or intolerance Disease progression or Unacceptable toxicity 2 : 1 Randomized, double-blind, placebo-controlled, multi -national phase 3 study N = 395 Stratification: Prior sorafenib (intolerance vs progression) ECOG PS (0 vs 1-2) Macroscopic vascular invasion and/or extrahepatic spread (yes vs no) Investigator site 中山大学附属第五医院 Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd line Brivanib (n = 226)Placebo (n = 108) TTP Median (mo) HR (95% CI) Best response, % 4.2 0. 56 ( 0.42-0.78) 2.7 0.0001 Complete response00 Partial response122 Stable disease6047 Progressive disease2244 ORR, %122 Odds ratio (95% CI)5.75 (1.40-23.62) P*0.0032