抗慢性心功能不全药课件

抗慢性心功能不全药 慢性心功能不全或充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF），是一种多原因多表现的“超负荷心肌病” 。在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满 足全身组织的需要。 CHF病人的五年存活率可能只有50% 除最初导致CHF的原因是兴奋-收缩偶连衰竭外,其他许多 器官和系统也参与了CHF的发生与发展. 临床试验表明作用于心脏之外的抗CHF药物在长期治疗 CHF中可能比传统的作用于心肌的正性肌力药(如强心甙) 更有价值 CHF的主要症状 Think FACES. Fatigue Activities limited Chest congestion Edema or ankle swelling Shortness of breath 第一节 CHF的病理生理学和 治疗CHF的药物分类 一、CHF时心肌的功能和结构变化 1功能变化 心收缩功能和/或舒张功能障碍 心率加快 前后负荷及心肌耗氧量增加 CHF的基本病理生理学 一、CHF时心肌的功能和结构变化 2结构变化 心肌细胞也可发生凋亡 心肌细胞外基质(extracellular matrix ，ECM) 心肌组织纤维 化 心肌肥厚与重构(remodeling，又称心脏构 形重建) NormalHypertrophicDilated CHF的基本病理生理学 二、CHF时神经内分泌变化 1交感神经系统的激活 2肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的激活 3精氨酸加压素(AVP)增多 4内皮素(endothelin，ET)增多 5肿瘤坏死因子(TNF-a)增多 6心房钠尿肽(ANP) 7内皮细胞松弛因子(EDRF，即NO) 8肾上腺髓质素增加 CHF的基本病理生理学 三、CHF时心肌肾上腺素b受体信号转导的 变化 b1受体密度降低 Gs与b1受体脱偶联 G蛋白偶联受体激酶(GRKs)活性倍增 CHF的补偿性反应 SympVagal (-) 心血管系统的 中枢调节 颈动脉窦和主 动脉弓压力感 受器反射 心衰时动脉压力感受器介导的心血管调节 Heart Faliure 四，CHF的治疗药物分类 1. 强心苷类药 地高辛等 2肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 （1）血管紧张素I转化酶抑制药，如卡托普 利 （2）血管紧张素II受体抑制药，氯沙坦 （3）醛固酮拮抗药，螺内酯 3利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。 4. b受体阻断药 卡维地洛。 5其他治疗CHF的药物： (1)钙拮抗药 氨氯地平等。 (2)非强心苷类正性肌力药 米力农 (3)其他血管扩张药 第二节 强心苷 强心苷（cardiac glycosides）是 一类有强心作用的苷类化合物， 因主要来源于洋地黄类植物，所 以又称洋地黄类（digitalis）药物 。它能选择性地作用于心肌。临 床上用于治疗CHF及某些心律失 常。 强心苷 【来源及化学】 强心苷由糖和苷元结合而成。苷元由甾核 与不饱和内酯环构成，糖的部分除葡萄糖 外，都是稀有的糖如洋地黄毒糖等。 强心苷加强心肌收缩性的作用来自苷元， 糖则能增强苷元的水溶性，延长其作用， 一般以三糖苷作用最强 常用的强心苷 洋地黄毒苷（digitoxin）、地高辛（ digoxin）、毛花苷丙（西地兰， cedilannide)、毒毛花苷K（ strophanthin K)等。 强心苷 【药代动力学】 1. 吸收 2. 分布 3. 生物转化 4. 排泄 各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著 的差异。洋地黄毒苷吸收好，毒毛花苷K 由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛 的生物利用度个体差异大。有肝肠循环 存在。 强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。在 心、肝、肾及骨骼肌中分布较多。此药 易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母 体相等。强心苷也可分布到乳汁中。 洋地黄毒苷主要在肝中被代 谢而失去活性。地高辛在体 内代谢较少，可与葡萄糖醛 酸结合而失效。毒毛花苷K 和毛花苷丙在体内代谢最少 。 洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式 经肾脏排出体外，原形排出少。地 高辛主要经肾小球滤过和肾小管分 泌，约60%90%以原形从尿液中 排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全 部以原形经肾排出。 强心苷 【药理作用】 一，对心脏的作用 1正性肌力作用（positive inotropic action）： 加强心肌收缩性- 张力、缩短速率提高 不增加甚至减少衰竭心脏的耗氧量 增加患者的心搏出量 强心苷正性肌力作用原理 心肌收缩过程 收缩蛋白 物质代谢、能量代谢 兴奋-收缩偶联 心肌的兴奋收缩偶联机制 哇巴因对游离心肌的作用 Na+-K+-ATP酶结构模式图 强心苷 【药理作用】 2负性频率作用（negative chronotropic action）继发于心搏 出量的增加，见于心率加快的病 人 3对电生理特性的影响 比较复杂，它有直接对心肌细胞和间接兴奋迷走神 经作用、还随剂量高低、不同心肌组织等而有不 同. 电生理特性 窦房结 心 房 房室结 浦肯野 纤维 自律性 传导性 有效不应期 二，对神经-激素的作用 强心苷可增强迷走神经活性 中毒剂量的强心苷也增强交感神经的活性 抑制肾素血管紧张素系统 三，利尿作用 对CHF患者有明显利尿作用 肾血流量增加 抑制肾小管Na-K-ATPase，减少Na+再吸 收 四，对血管和血压的影响 直接收缩血管 CHF时因降低交感神经活性而使外周阻力 降低，心输出量增加，血压不变或略升 强心苷 【临床应用】 1. 治疗慢性心功能不全 伴房颤或心室率快者最佳 瓣膜病、风心病、冠心病、高心病所致 CHF效果好 对伴机械性阻塞、能量代谢障碍者效果 差 对肺心病、活动性心肌炎、和严重心肌 损伤CHF效果差 强心苷 【临床应用】 2. 治疗某些心律失常 心房纤颤 心房扑动 阵发性室上性心动过速 已少用 室性心律失不宜用强心苷 强心苷 【不良反应及其防治】 强心苷的安全范围小；个体敏感性差异大;诸多因素诱发中毒 (低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺血、缺氧等）。 心脏反应-最严重的不良反应 快速型心律失常 缓慢型心律失常：房室传导阻滞、窦性心动过 缓 胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹泻 中枢神经系统反应 眩晕、头痛、失眠、疲倦，视觉障碍。 强心苷 【强心苷心脏毒性作用的预防】 影响心肌对强心苷敏感性的因素 病理状态 离子的影响 血液的PH值 年龄的影响-药物的排泄 合并用药的影响-排钾利尿药 警惕中毒先兆 有条件要监测血药浓度 强心苷 【强心苷致心律失常的治疗】 快速型心律失常： 缓慢型心律失常：可用M受体阻断药阿托 品治疗。 氯化钾：K+与强心苷竞争Na+/K+ ATP 酶。是治疗快速性心律失常的有效药物 。 苯妥英钠：使强心苷与Na+/K+ ATP 酶 复合物解离别，亦降低浦氏纤维的自律 性，对强心苷引起的频发的室性早搏、 室性心动过速有明显的疗效。 利多卡因：可用于治疗强心苷引起的 严重的室性心动过速和心室纤颤。 抗体 强心苷 【给药方法】 强心甙的传统用法分为两步，既先获足够效应而 后维持之。用药先给全效量即“洋地黄化”，而后 逐日给予维持量。 现知逐日给恒定剂量的药物，经45个t1/2后就 能在血中达到稳态浓度。这种给药法可明显降低 中毒发生率。 第三节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 ACEI属血管扩张药，其治疗CHF效果突出，作 用及机制也有特点，不仅能缓解CHF的症状,且能 降低CHF的病死率和改善预后，基础研究表明， ACEI能逆转左心室肥厚，防止心室重构等。常与 利尿药、地高辛合用，作为治疗CHF的基础药物 。 血管紧张素元 血管紧张素I 血管紧张素II AT1受体AT2受体 血管收缩 交感神经兴奋 细胞生长、增殖 血管再生 醛固酮 缓激肽 失活肽 缓激肽受体 ACE Kininase II) ACEI AT1受体拮抗药 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） 及血管紧张素II受体拮抗药作用原理 NO，前列环素 肾素 一，血管紧张素转化酶抑制剂 属于本类药物有卡托普利(catopril)、依 那普利(enalapril)、西拉普利(c如 zapril)、贝那普利(benazapril)、培哚普 利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及 福辛普利(fosinopril) 血管紧张素转化酶抑制（ACEI） 【治疗CHF的作用机制】 抑制ACE的活性，减少体循环和组织中的 AngII 含量，减少缓激肽的降解，扩张血管 抑制心肌及血管的重构 降低全身血管阻力，增加心排出量，还可降低室 壁肌张力，改善心舒张功能 抗交感神经活性、降低加压素、ET等的含量，恢 复下调的bl受体，增加Gs等 ACEI抑制剂抗重构肥厚机制 AT1受体是Ang发挥作用的主要受体 Gq-PLC-PIP2-1P3-Ca2+通路，激活c-fos、c -myc而促进细胞生长 经酪氨酸蛋白激酶通路(PTK)，激活核内转 录因子而调节及促进细胞生长、增生 激活丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，后者 催化核蛋白磷酸化，终使RNA多聚酶磷酸 化而得以调节细胞周期中重要的基因而促 进细胞生长。 ACEI的应用 可用于各种类型的心衰 能消除或缓解CHF症状，防止和逆转心肌肥 厚降，降低死亡率 低剂量开始，以防低血压发生 心衰伴肾血流量减少时， ACEI可影响肾功 能，由于其选择性的扩张出球小动脉 二，AngII受体(AT1)拮抗药 目前有氯沙坦(losartan)、缬沙坦 (valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)等 六种沙坦类药物被批准治疗高血压， 但还没有用来治疗心衰。初步的临床 试验表明Ang受体拮抗药可能降低 CHF者的病死率，其抗心衰作用需经 进一步证实 三，抗醛固酮药 螺内酯（spironolacton) CHF时醛固酮升高： 保钠排钾，水储留 心脏和血管重构 增加去甲肾上腺素浓度 与ACEI合用效果好 第四节 利尿药 药理作用 能促Na、水排泄，减少体液量，降低心脏 前、后负荷，消除或缓解静脉充血及其所 引发的肺水肿和外周水肿。 利尿药 临床应用 对轻度CHF单独应用利尿药效果良好，尤适用于 有容量负荷征象如水肿或有明显充血和瘀血者。 对中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾 利尿药合用. 对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或 全身浮肿者，宜静脉注射大剂量呋塞米，CHF伴 腹水者，常与ACEI及地高辛合用。 第五节 b受体阻断药 药理作用及机制 阻断b受体的过度兴奋 慢性CHF时，交感神经、RAAS活性增加 导致： 心肌细胞内Ca2+超负荷和儿茶酚胺的增加 冠脉血流减少和心肌耗氧量增加 心肌自律性增高、触发活动和折返激动而 诱发心律失常。 b受体阻断药 卡维地洛（carvedilol） 临床应用 以纽约心脏病协会(NYHA)心功能分类-级 CHF者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为 适合。其治疗CHF时还应注意下列情况： 1观察的时间应比较长。 2治疗应从小剂量开始。 3合并使用其它抗CHF药。 4. 正确选择病种:扩张型心肌病，缺血性CHF b受体阻断药 注意事项 严重心动过缓、左室功能减退 ，明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮 喘者慎用或禁用。 第六节 其他治疗CHF的药物 1.血管扩张药 (1)硝酸酯类主要作用于静脉，降低前负荷 ，用药后明显减轻呼吸急促和呼吸困难。 也略舒张小动脉，略降后负荷。 (2)硝普钠能舒张静脉和小动脉，用药后前 、后负荷下降，对急性心肌梗塞及高血压 所致CHF效果较好。 其他治疗CHF的药物 1.血管扩张药 (3)肼屈嗪主要舒张小动脉，降低后负荷， 用药后心输出量增加，血压不变或略降， 不引起反射性心率加快. (4).哌唑嗪能舒张静脉和动脉，用药后后负荷 下降，心输出量增加，肺楔压也下降。对 缺血性心脏病的CHF效果较好。 其他治疗CHF的药物 2. 钙拮抗药 新一代的钙拮抗剂如二氢吡啶类的氨氯地平（ Amlodipine）、非洛地平（Felodipine）等因其 更强大的选择性括血管作用、弱的负性肌力作用 而用于CHF。临床实验表明者这类药物不加重或 降低CHF的病死率。不作为CHF的一线药物。对 伴高血压、心绞痛及某些心律失常（室上性、 WPW）引起的CHF适用。 其他治疗CHF的药物 3.非强心苷类正性肌力药 （1）儿茶酚胺类 多巴胺、多巴酚丁氨、异布帕明等通过兴奋多巴胺（D1 ，D2）和肾上腺素受体（b1，b2)治疗CHF 心肌收缩力增加，心输出量增加 略减少外周阻力 用于急性心衰和对强心苷等反应不良者 可与其它扩血管药物如ACEI等合用 其他治疗CHF的药物 3.非强心苷类正性肌力药 (2)，磷酸二酯酶抑制剂 AC PDE ATP-cAMP-AMP 心肌收缩,血管扩张 磷酸二酯酶抑制剂 氨力农(amrinone)和米力农 (milrinone) 选择性PDEIII抑制剂 抑制心肌细胞磷酸二酯酶，提高细胞内cA