再生障碍性贫血 免疫发病机制 的探讨课件

再生障碍性贫血 免疫发病机制 的探讨 中山大学附属第三医院血液科 胡 婷 硕士研究生 Definition 再生障碍性贫血（Aplastic anemia） vacquired aplastic anemia vBone marrow failure syndromes vis characterized by peripheral blood cytopenia and reduced marrow cellularity. 传统观点 造血微环 境异常 造血干祖 细胞缺陷 （质和量 的异常） 免疫异常 seedsoilbug Question QQ Which comes first? QQ Whether there is a causal relationship between the two ? Therapy 雄激素 造血生长因子 促造血治疗 抗淋巴/胸腺细胞 球蛋白 环孢素等 免疫抑制治疗 40岁以下 无感染及其它 并发症 有合适供体的 SAA患者 造血干细胞移植 Hot topic 细胞免疫异常是AA的主要发病 机制 Content T 细胞介导的免疫抑制 1 淋巴因子的免疫作用 2 TCR V的CDR3为T细胞克隆的区分标 志，AA患者曲线出现数个寡克隆峰。 以CD28为激活的T细胞分选标记， 这群细胞中CDR3优势克隆比例尤其高。 Invivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular tracking of putatively pathogenetic T -cell clones by TCR beta-CDR3 sequencing.Lancet. 2004 T细胞介导的免疫抑制 T细胞介导的免疫抑制 vT-bet, a Th1 transcription factor, is up-regulated in T cells from patients with aplastic anemia. Blood. 2006 Itk PKC T-bet IFN- Th1细胞激活和扩增 Th1型T细胞反应 干细胞损伤 T细胞介导的免疫抑制 vIncreased CD4+ and CD8+ effector memory T cells in patients with aplastic anemia. Haematologica, 2009 (IF5.5) AA患者CD45RA-CCR7-效应T记忆细胞增多 更快更强更有效的免疫应答 T细胞介导的免疫抑制 vDeficient CD4+ CD25+ FOXP3+ T regulatory cells in acquired aplastic anemia. Blood. 2007 NFAT1和FOXP3表达水平低 CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞缺陷 与自身免疫性疾病类似 细胞因子的免疫作用 v细胞因子的造血负调控作用 造血负调控因子： 白细胞介素-2（IL-2） -干扰素（IFN-） 肿瘤坏死因子-（TNF-） 细胞因子的免疫作用 v Anti-moesin antibodies in the serum of patients with aplastic anemia stimulate peripheral blood mononuclear cells to secrete TNF-alpha and IFN-gamma. J Immunol ,2009 (IF6.0) 抗膜突蛋白抗体 AA 分泌TNF和IFN 间接抑制 AA骨髓造血 细胞因子的免疫作用 v负调控因子的作用机制 vCutting edge: activation of the p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway mediates cytokine -induced hemopoietic suppression in aplastic anemia。J Immunol. 2002 IFN - 和TNF 造血干细胞 p38 MAPKK2 细胞凋亡 细胞因子的免疫作用 vIncreased inducible nitric oxide synthase expression and nitric oxide concentration in patients with aplastic anemia. Ann Hematol. 2003 IFN IRF-1 iNOS NO DNA损伤 与细胞凋亡 Reference vCurrent concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006 v Aplastic anemia: pathogenesis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2007 Reference v Perforin gene mutations in patients with acquired aplastic anemia.blood.2007 v Lymphocytes with aberrant expression of Fas or Fas ligand attenuate immune bone marrow failure in a mouse model. J Immunol