膀胱癌生物治疗课件

膀胱癌的生物治疗 北京大学第三医院 泌尿外科 黄毅 肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制 o肿瘤抗原表达缺陷/抗原调变, 且异质性 o肿瘤细胞MHC 类分子表达下降或缺 如 o肿瘤细胞产生的细胞因子的负性调节作 用 肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性因子 , 如TGF2B IL210、血管内皮生长因子 (VEGF) 等,可抑制T 细胞的分化, 促进 Th12Th2 平衡向Th2漂移, 并下调T细 胞黏附或/和共刺激分子的表达, 诱导对 肿瘤特异性CTL的耐受。 o黏附分子/共刺激分子缺陷 肿瘤细胞表面的黏 附分子/共刺激分子的表达往往缺陷, 使得T细 胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激 活, 不能激发起有效的抗肿瘤免疫应答. o抑制性免疫细胞亚群的作用,近年来被广为研 究的调节性T 细胞(Regulatory T cells, T reg), 肿瘤相关巨噬细胞( Tumor2assoc iated macrophages, o 生物治疗：通过调动宿主的天然防卫机制或 给予机体某些物质，而获得抗肿瘤效应。始于 80年代初期，其标志是1982年Oldham提出 的生物反应调节剂（Biological Response Modifier）即BRM理论 oBRM 的基本理论依据是肿瘤发生、发展中 机体防御系统和肿瘤细胞之间失去平衡, 并 通过调动机体固有防御能力去抵抗肿瘤 细胞因子是由免疫细胞（淋巴细胞、单核-巨 噬细胞）和相关细胞（纤维母细胞、内皮细 胞等）产生的一类调节细胞功能的高活性多 功能蛋白质多肽。通过自分泌及/或旁分泌方 式完成细胞自身功能，参加复杂的细胞-细胞 调节网络，调节细胞的生长分化和免疫功能 。 细胞因子（Cytokine）治疗 IL-2抗肿瘤效应的研究历史 NCI的Stephen Rosenberg首次报道了 25例晚期黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL -2加LAK细胞治疗后，有效率达44%。这 一成绩轰动了世界并开创了IL-2及其所诱 导细胞治疗肿瘤的临床应用。 经十几年的临床实践和全世界各大研究所 和医院的努力，IL-2的应用范围在不断拓 展、适应症不断扩大、治疗方案推陈出新 。 1985年 新英格兰杂志 IL-2分子生物学特点 o1976年首次发现IL-2，最初被认为是T细胞 生长因子，现在发现其为T辅助细胞Th1的 产物。 o人IL-2基因位于4号染色体。 o受体细胞：T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬 细胞 IL-2分子生物学特点 IL-2是由133个氨基酸组成的糖蛋白，分子量15.4kDa。 A P T S S S T K K T K Q L N Y N F T M P K C K L L E Q T A L KH N L LP Q K L EE E KNP L K TR F T D M L GN L L L IM L L ME LQ N L V E E L FN KS Q A LI V P R L H N E D R SL IN I A L E T KS G T E D A Y E C M F T E R N L V I T F I F T I W I S Q C T L T S NH2 CHO COOH S S IL-2水平的临床意义 oIL-2与免疫 oIL-2与肿瘤 参考值：28.09-38.69pg/ml IL-2与免疫 oIL-2是免疫调节的核心物质 抗病能力 IL-2或缺失 免疫应答异常 反复感染 病情加重 IL-2 免疫功能 免疫功能 肿瘤发生 IL-2与肿瘤 oIL-2水平低下易致肿瘤发生、转移和复发 oIL-2用于肿瘤的生物治疗 肿瘤治疗方法 手术 化疗 放疗 生物治疗 IL-2抗肿瘤机制 IL-2 T CTL 肿瘤 NK LAK 免疫球蛋白 T TNF、干扰素 NK B T NK B B IL-2的抗肿瘤机制 o诱导产生细胞毒性T淋巴细胞（CTL）； o诱导淋巴细胞转化为淋巴因子激活的杀伤细胞即 LAK细胞； o促进自然杀伤细胞（NK）的增殖； o促进B淋巴细胞的增殖与分化，使机体产生体液免 疫，分泌包括抗体在内的免疫监视分子； o促进TNF-、IFN-、IL-6等其它免疫因子的产生 与释放。 IL-2应用范围 o肾癌、膀胱癌，肺癌、乳腺癌、肝癌、直肠癌等 恶性肿瘤的治疗，癌性胸腹水的控制 o手术前后及放疗、化疗后的治疗，增强机体免疫 功能 o微小残留病灶清除 o感染性疾病 IL-2在膀胱癌治疗中的作用 膀胱癌的局部免疫治疗 o多中心生长特点 o手术是膀胱移行细胞癌的主要治疗方法 o术后612个月内复发率高达4070 o防治肿瘤复发是提高膀胱肿瘤治疗水平的关键 o卡介苗（BCG）膀胱内灌注疗法公认为预防膀胱癌 复发的有效方法 BCG膀胱灌注预防肿瘤复发机理 BCG膀胱灌注 非特异性炎症反应 内源性IL-2内源性IFN T淋巴细胞 TNF等细胞因子 巨噬细胞 清除体内残存肿瘤细胞 BCG免疫治疗的缺陷 o毒副反应多 90病人出现膀胱炎：排尿困难、尿路刺激、血尿 等 20病人出现发热和浑身不适 1病人出现全身性结核 oBCG治疗没有标准方案，BCG致免疫性不同和 给药方法的不同而使疗效差距很大。 IL-2膀胱灌注预防肿瘤复发机理 IL-2膀胱灌注 BCG膀胱灌注 非特异性炎症反应 内源性IL-2内源性IFN T淋巴细胞 TNF等细胞因子 巨噬细胞 清除体内残存肿瘤细胞 IL-2联合BCG灌注后TNF水平 o20例膀胱癌患者术后15日行膀胱灌注 oBCG组：单用BCG 120mg20mlNS BCG+IL-2组：BCG 60mg+ 20mlNS IL-2 2万IU20mlNS 1次/周6次 中华泌尿外科杂志，1998，vol19,4 IL-2联合BCG灌注后TNF水平 灌注后24小时内灌注后1周 血TNF水平尿TNF水平血TNF水平尿TNF水平 IL-2卡 介苗 明显明显明显明显 卡介苗无明显明显无明显无明显 BCG仅增加膀胱局部的免疫功能，对机体全身的免疫状态 影响小 IL-2联合BCG不仅增强局部免疫功能，而且提高全身免疫 状态，并能维持较长时间 中华泌尿外科杂志，1998，vol19,4 IL-2联合BCG灌注后cAMP水平 组间P0.01 Mmol/l cAMP含量和淋巴细胞的免疫功能成正比 cAMP诱导肿瘤分化，下调癌基因表达，从而降低复发率 IL-2联合BCG灌注后复发率 复发率 Ann Hematol,1995;71:175-179 P0.05 P0.01 IL-2联合BCG膀胱灌注优势 o预防膀胱癌复发的疗效优于BCG o全身毒副反应减轻 IL-2与BCG联合应用，更好地改善机体细胞免疫状态， 提高肿瘤细胞对免疫反应的应答，显著增强疗效， 减少毒副反应 中华泌尿外科杂志，1998，vol19,4 IL-2联合BCG膀胱灌注适用人群 o高复发或恶化可能性的浅表性膀胱癌患者 o获得部分缓解的浅表性膀胱癌患者 o局部进展性膀胱癌经系统化疗后的微小残留病变 IL-2在清除膀胱癌 残留病灶中的探讨 IL-2与微小残留病灶 o围手术期 o肿瘤化疗后 IL-2在低肿瘤负荷时效应最强，可有效 杀灭残留肿瘤细胞，减少转移和复发 围手术期患者的免疫功能 肿瘤患者 （免疫功能 ） 手术 免疫功能进一步 术后1周，细胞免疫功能明显降低 术后2周才开始逐渐恢复 术后2周是及时杀灭肿瘤细胞， 抑制其生长、分化、浸润和转移的关键时机 术中发生隐匿的 微小转移或 肿瘤脱落和扩散 术后局部或远处复发 围手术期应用IL-2的机制 IL-2 全身和局部免疫功能 原位抑制肿瘤细胞 的生长、浸润 肿瘤处于相对 “低能”状态 调动 恢复 术前术后 改善手术引起的 免疫抑制 减少术中播散 清除残留病灶 减少肿瘤转移和复发 提高长期生存率 减少术后并发症 应用方案 o低剂量方案 欣吉尔0.6106IU/m2/d3天，皮下注射 。 o中剂量方案 欣吉尔2106IU/m2/d 3天，皮下注射。 停止注射后24-36小时内手术 术后一周内重复1次上述相同治疗方案 围手术期应用IL-2改善免疫功能 IL-2组 对照组 淋巴细胞 T淋巴细胞 * * * * * 术后天数 淋巴细胞数（n/mm3） *P0.001 Oncology 1996;53:263-268 50例癌症患者，术前IL-2 18MIU/天3天 围手术期应用IL-2减少术后并发症 IL-2组对照组 感染发生率 4.1%15.4% 伤口渗出015.4% 总发生率4.1%30.8% Oncology 1996;53:263-268 围手术期应用IL-2提高生存率 存活时间（月） 存活率（） 对照组 IL-2组 Oncology 1996;53:263-268 IL-2在肿瘤化疗后的应用 肿瘤化疗后清除残留病灶 欣吉尔给药方案 o低剂量方案： 欣吉尔0.6106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周，连用 4周休2周。重复上述疗程，共用半年。 o中剂量方案： 欣吉尔1.5-2106IU/m2/d，静脉或皮下注射，1次/日，连用 10天，欣吉尔0.6106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周 ，连用4周休2周。重复上述疗程，共用半年。 安全性分析 注意个体差异 用药时剂量应从小到大 根据病人反应调整剂量大小和疗程长短 禁忌症：对IL-2过敏者及不能耐受本药之副反应者禁用 注意事项 与其他免疫调节药物的比较 药理作用 IL-2 胸腺五肽 T CTL 肿瘤