在肾病高血压应用的问题与澄清课件_1

CCB在CKD应用中的问题与澄清 中国医科大学附属第四医院肾内科 王宗谦 应正确评价CCB在肾科的地位和价值 nCCB降压作用良好 n临床肾病中几乎每天使用 哪些问题已较明确？哪些问题已较明确？ 哪些问题还需进一步澄清？哪些问题还需进一步澄清？ CCB在肾病高血压治疗中已明确的优势 严格控制血压 保护肾脏，延缓肾病进展 降低心血管疾病危险 可与多种降压药联用 无绝对禁忌症，适合伴各种危险因素的肾病患者 长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中 应用的专家共识 长效CCB 降压效果明确，保护肾功 能，肾衰治疗中具有重要地位 长效CCB 是联合用药治疗慢性肾脏 病合并高血压最常用的选择之一 Chinese General Practice, 2006. 20. CCB应用中需要澄清的几个问题 n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ nCCB对蛋白尿影响如何？ nCCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ nCCB是否能被透析清除？ CCB应用中需要澄清的几个问题 n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ nCCB对蛋白尿影响如何？ nCCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ nCCB是否能被透析清除？ 硝苯地平与氨氯地平 对出入球小动脉的影响基本一致 Hypertens Res.1996;19:31-6. CCB应用中需要澄清的几个问题 n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ nCCB对蛋白尿影响如何？ nCCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ nCCB是否能被透析清除？ 钙通道亚型的特征 L-typeT-typeN-type 调 节 组织分布 阻 滞 剂 阻滞效果 高电压激活， 持续失活 低电压激活， 暂时失活 高电压激活， 中度失活 平滑肌、心、脑等肾、心、脑等神经细胞等 所有钙通道 阻滞剂 Ni 2+等 Conotoxin 等 血管扩张和 血压降低 减少心率 抑制去甲肾上腺 素释放 只有阻断L型钙通道 才能有效地降低系统血压 阻断L通道 钙拮抗剂 有效降低 系统血压 降压获益 阻断T通道 阻断N通道 Mancia 291:464473 新型多通道CCB循证证据不足，风险大 n对T/N型钙通道选择性高的CCB，不直接影 响血管平滑肌的收缩功能 nL/N/PQ通道药物： 西尼地平（cilnidipine）、福尼地平（efonidipine）等仅 有动物研究，无大型临床循证研究 nL/T型通道药物： 米贝地尔，上市仅仅一年即退市 原因：严重的药物间相互作用 Circ. Res. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2. CCB应用中需要澄清的几个问题 n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ nCCB对蛋白尿影响如何？ nCCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ nCCB是否能被透析清除？ CCB可减少蛋白尿 n除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关 nCCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成 并减轻肾脏损害 n临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似 血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础 Physiology Review 2008，88：451 肾小球屏障示意图 足突细胞 肾小球基底膜 内皮细胞 内皮细胞表层 血浆经肾小球屏障滤过形成原尿 内皮细胞表层在蛋白尿选择性滤过中起重要作用 Physiology Review 2008，88：451 CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成 CCBCCB 活性氧 TGFb：转化生长因子 VEGF-2：血管内皮生长因子2 Angiopoietin2:血管生成素2 ROS：活性氧簇 足细胞上有大量钙通道蛋白，AngII促使 足突细胞内Ca2+通道蛋白明显增加 KI 57,2000.41 Angiotensin II Modulates Glomerular Capillary Permselectivity in Rat Isolated Perfused Kidney Lapinski et al. J Am Sco Nephrol. 1996; 7(5):653-660 Angiotensin II Modulates Glomerular Capillary Permselectivity in Rat Isolated Perfused Kidney Lapinski et al. J Am Sco Nephrol. 1996; 7(5):653-660 长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当 250 200 150 100 50 0 尿蛋白(mg/24h) 治疗前 治疗后 37%* 治疗前 治疗后 37%* 长效硝苯地平 ACEI Cardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42 J-MIND 试验 NICE-Combi：硝苯地平控释片ARB组比 ARB加量更有效降低 UAE 75 25 中位数 P0.05 P0.05 NS NS 8周16周 ARB加量 （n=52） 拜新同联合ARB （n=49） 61.9 40.5 67.6 62.3 0 50 100 150 200 UAE（ mg/g Cr） UAE：尿白蛋白排泄率 J hypertens. 2005; 23: 445-453. CCB应用中需要澄清的几个问题 n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ nCCB对蛋白尿影响如何？ nCCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ nCCB是否能被透析清除？ Valentino VA et al. Arch Intern Med. 1991;151:2367-2372 Vivian EM et al. Ann Pharmacother. 2001;35:452-463. Dilation of afferent arteriole mainly Dilation of both afferent and efferent arteriole Efferent arteriole Glomerulus DHP CCBACE inhibitor Bowmans capsule Afferent arteriole Efferent arteriole Afferent arteriole Glomerulus Bowmans capsule Glomerular effects of CCB and ACEI Glomerular pressure Albumin excretion rate Glomerular pressure Albumin excretion rate CCB联合ACEI/ARB优势 高血压 外周血管收缩 CCB 血压降低 外周血管舒张 醛固酮水平 SNS激活，RAAS活化 Ang ACEI/ARB 降低Ang ACEI/ARB 外周血管抵抗 血压下降 J Hum Hypertens 2002; 16: 75-78 Am J Hypertens 2004; 17: 793-801 L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用 L型钙通道 血管收缩 血管紧张素II使细胞内钙离子浓度升高 Hypertension January 2003 血管紧张素II使神经元细胞 内Ca2+浓度呈剂量依赖性 升高 AII：血管紧张素II 10pM和100pM为两个不同浓度 硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内 钙离子浓度升高 Hypertension January 2003：56 在原代培养的大鼠星形胶质细 胞，观察血管紧张素II对细胞内 Ca2+浓度的影响和硝苯地平的 作用 硝苯地平可逆转血管紧张素II 引起的细胞内钙离子浓度升高 细胞浆Ca2+ (nM) 基线血管紧张素II硝苯地平 * * P0.05 香港 大陆 台湾 CCB是中国使用最多的降压药种类 IMS CHPA 2007 Q2 MAT 大陆 香港 台湾 我国不同学科高血压药物的使用情况 CCB ARB D ACEI B-B 心内科 CCB ARB DCCB ARB D ACEI B-BACEI B-B 内分泌科肾内科 n众多证明ACEI/ARB优于对照组的试验中， n联用CCB起了重要作用 nRENNAL：77.9%联用CCB nMICROHOPE： 46.3%联用CCB nACCOMPLISH：49.9%联用CCB n耐受性最好，安全性高 n明确减缓肾功能进展 n明确减少心血管事件 n明确减少蛋白尿 CCB联合用药最佳配伍ACEI/ARB Diabetes Care 2004, 27(4): 874-9 Lancet 2000, 22: 355(9200): 253-9 Bakris GL, et al. Lancet 2010, 375: 1173-1181 近年来多个大型临床研究均证实： 以CCB为基础的联合降压方案疗效卓越！ CCB为基础的降压治疗减少心血管病事件 CCB为基础的降压治疗优于ARB CCB为基础的降压治疗优于-阻滞剂+利尿剂 Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672 Poulter NR, et al .2005 ,366(9489):907-13. Julius S et al. Lancet. June 2004;363 CCB能明显降低脑卒中和其他心血管事件的发生 CCB为基础的治疗方案可有效控制血压， 并降低心血管疾病并发症 HOT-Plendil Liu L et al.J of Hypertension 2005, 23: 2157-2172 Hansson et al .Lancet 1998;351:1755-62 CCB应用中需要澄清的几个问题 n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ nCCB对蛋白尿影响如何？ nCCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ nCCB是否能被透析清除？ 透析患者降压药的应用情况 HEMO研究（USA） 72HD患者接受降压药 48CCB 24%ACEI 21%阻滞剂剂 中国的调查 77接受降压药 53ACEI和/或ARB 53CCB 透析患者临床降压药物使用种类及比例 透析患者（1543例）降压药使用 陈香美，中国人民解放军肾病专业协作组 中国血液净化，2005，5（4）235 CCBCCB虽不是肾实质性高血压的首选药虽不是肾实质性高血压的首选药 但是肾实质性高血压应用最多的药物但是肾实质性高血压应用最多的药物 透析患者降压药的选用 ESRD时CCB血透清除率小，故无需调整剂量 ARB高钾和过敏反应发生率低。透析患者服用ACEI高钾 血症发生率增加，用AN69膜血透者服用ACEI易发生过敏 反应（7.2） Seminars Dial 2004;17:288 ACEI和ARB均有可能加重贫血 Am J Nephrol 2003;23:287 妊娠、高血钾症、双侧肾动脉 狭窄 ARB 妊娠、血管神经性水肿、高钾血症 、双侧肾动脉狭窄 ACEI 肾衰、高血钾症醛固酮拮抗剂 A-V阻滞(2或3度) 心力衰竭 非二氢吡啶类CCB 快速性心律失常、心力衰竭二氢吡啶类CCB 外周血管病、代谢综合征、糖耐 量异常、运动员和强体力活动者 、慢阻肺 哮喘 A-V阻滞(2或3度) -阻滞剂 代谢综合征、糖耐量异常、妊娠痛风 噻嗪类利尿剂 相对禁忌症 绝对禁忌症 CCB在透析患者中无禁忌 Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536 CCB类降压药不易被透析清除 受体 阻滞剂 受体 阻滞剂 ACEI 易被透析清除 CCB ARB 不易被透析清除 Dialysis of Drugs： 拜新同不被透析清除 药品说明书 具有法律效力的临床用药依据 小结： CCB在肾病高血压治疗中的问题澄清 nCCB在充分降压的前提下不影响跨膜压 nL型钙通道有效降低系统血压，多通道CCB循证证据不足 nCCB可减少蛋白尿生成 nCCB可部分阻断血管紧张素作用 n长效CCB硝苯地平控释片不被透析清除，且长期应用不激 活交感 钙拮抗剂治疗高血压的长处 n老年和低肾素活性患者有较好降压疗效 n高钠摄入不影响降压疗效 n非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用 n对嗜酒的患者有显著降压作用 n适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者 n抗动脉粥样硬化作用 CCB在肾脏疾病中的特殊优点 n作用快，疗效确切 n对肾功能影响少 n没有咳嗽副作用 n对肾动脉狭窄者可以应用 n对肾移植、造影剂等所致ARF应用有特殊作用 n可纠正EPO所致高血压 n减少肾脏肥大 n抑制系膜细胞对大分子摄取 n减少生长因子的促有丝分裂作用 n减少自由基的形成 n增加一氧化氮生成 n抑制血小板聚集 n降低残余肾脏