晚期结直肠癌整体策略下个体化治疗的思考ppt课件

结直肠癌规范化诊疗 整体策略整体策略 整体策略整体策略 FOLFOX CapeOX bevacizumab FOLFIRI Cetuximab or Panitumumab (RAS WT only) O X IRI bevacizumab bevacizumab Cetuximab or Panitumumab (RAS WT only) IRI O X FOLFIRI FOLFOX bevacizumab Ziv-aflibercept Cetuximab or Panitumumab (RAS WT only) bevacizumab bevacizumab Ziv-aflibercept Irinotecan CapeOX IrinotecanCetuximab or Panitumumab (RAS WT only) bevacizumab FOLFOX CapeOX bevacizumab Regorafenib Clinical trial ramucirumab Best supportive care TAS-102 整体策略整体策略 bevacizumab 5-FUFOLFIRI FOLFOX bevacizumab Ziv-aflibercept Cetuximab or Panitumumab (RAS WT only) Irinotecan IrinotecanCetuximab or Panitumumab (RAS WT only) FOLFOXIRI CapeOX Capecitabine bevacizumab Regorafenib Regorafenib Regorafenib ramucirumab TAS-102 TAS-102 TAS-102 碱基突变 拷贝扩增 片段缺失 基因重组 表观遗传学 个体化治疗个体化治疗 Mutation frequencies in human CRC TCGA . Nature. 2013,487(7407): 330337. 个体化治疗个体化治疗 Integrative analysis of genomic changes in 195 CRC tumors TCGA . Nature. 2013,487(7407): 330337. 个体化治疗个体化治疗 Copy number changes and structural aberrations in CRC 个体化治疗个体化治疗 Diversity and frequency of genetic changes leading to deregulation of signaling pathways in CRC 个体化治疗个体化治疗 Integrative analyses of multiple data sets 个体化治疗个体化治疗 预后因子预测因子 注定的结局人为的干预 个体化治疗个体化治疗 个体化治疗个体化治疗 APC=7-乙基-10-4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基-羰基氧喜树碱 NPC=7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜树碱 SN-38=7-乙基-10-羟基喜树碱 SN-38G=葡萄糖醛酸化SN-38 M4=伊立替康第四种未明确代谢产物 CES=羧酸酯酶 CYP3A=细胞色素P450 3A亚型(3A4/3A5) UGT1A=尿苷二磷酸葡醛酰转移酶 伊立替康SN-38 SN-38G CES UGT1A1CESCYP3A 个体化治疗个体化治疗 Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 01002003004005006007008009001000 无中性粒细胞减少的生存率 时间 (天) 野生型 杂合子型*28 纯合子型*28 Kaplan-Meier Log Rank检验 P=0.002 杂合型*28+野生型 vs. 纯合子型*28 Cox比例HR=3.05 (95% CI 1.55-5.99) P=0.001 UGT1A1 是伊立替康治疗的预测因素 63例患者检测 UGT1A1*28 35例*1/*1(6/6) 24例*1/*28(6/7) 4例*28/*28(7/7) FOLFIRI 215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2, 370mg/m2,420mg/m2 6/6型野生型患者最大耐受剂量为420mg/m2 6/7型患者的最大耐受剂量为370mg/m2 个体化治疗个体化治疗 Src PIP2 PI3K PIP3 RAS RAF MEK ERK PTEN AKT p70s6k MTOR Rictor MTOR Raptor EGF TGF- HB-EGF Epiregulin VEGF PDGF VEGFREGFR (HER1) Adapted from Siena, et al. JNCI 2009 生长长因子的转录转录 个体化治疗个体化治疗 1992年 vs. 2015年 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. 100 80 60 40 20 0 012243648月 CALGB/SWOG 80405 5FU + LV (n=803) 5FU (n=578) O S (%) 个体化治疗个体化治疗 VEGFR 受体单抗： Cyramza 抑制VEGF单抗： 安维汀 可溶性VEGF受体 (VEGF-TRAP)， Aflibercept 抑制VEGF受体的 小分子TKIs, 如 Regorafenib 个体化治疗个体化治疗 个体化治疗个体化治疗 RAS 个体化治疗个体化治疗 RAS MT 53%RAS WT 47% 随机研究中5,000患者的荟萃分析 KRAS WT 58%KRAS MT 42% Sorich, et al. Ann Oncol 2015 个体化治疗个体化治疗 FOLFIRI化疗 + 贝伐珠 FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI CRYSTAL CALGB KRAS RAS 20.0 20.2 23.5 28.4 FIRE-3 FOLFIRI + 西妥昔 28.7 33.1 FOLFIRI + 西妥昔 FOLFIRIFOLFIRI + 贝伐珠25.8 34.4 29.0 31.2 29.9 32.0 FOLFIRI化疗 + 西妥昔 1. Bokemeyer. 2011; 2. Bokemeyer. 2014; 3. Van Cutsem. 2011; 4. Ciardiello. 2014; 5. Douillard. 2011; 6. Douillard. 2013 ; 7. Heinemann. 2013; 8. Stintzing. 2014; 9. Falcone. 2013; 10. Loupakis. 2014; 11. Venook. 2014; 12. Lenz. 2014. FOLFIRI RAS 野生型mCRC OS更长 个体化治疗个体化治疗 2016 ASCO CIMP-H MSI BRAF-MT PI3KCA 发生率： 40% (上升) 年纪较大的患者 微卫星不稳定 更高的突变发生率 预后较差 右侧肿瘤 EGFR + 20q Gain 18q Loss Her-2 Gain 发生率： 60% 年纪较小的患者 WT为主 预后较好 左侧肿瘤 个体化治疗个体化治疗 Presented By Dung Le at 2016 ASCO Annual Meeting 80405 研究 2016 ASCO KRAS wt N=1137 KRAS mt N=252 左右 N 280(25%) 689(61%) OS 19.4m 34.2m*KRAS wt Cet 16.4m 37.5m Bev 23.1m 32.1m KRAS mt OS 23.1m 30.3m* 个体化治疗个体化治疗 左、右半之争 1 RAS野生型mCRC的一线靶向治疗， EGFR单抗仅限于左侧结肠癌患者 RASBRAF 个体化治疗个体化治疗 Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer 2012;48:14661475 ORR, %ORR, % CET + CTCT alone n=349n=381n=32n=38n=349n=381n=32n=38 BRAF wtBRAF mt 60.7 21.9 40.9 13.2 CET + CTCT alone 10.9 7.1 7.7 3.7 PFS, PFS, 月月0S, 0S, 月月 n=349n=381n=32n=38 CET + CTCT alone 24.8 14.1 21.1 9.9 CRYSTAL + OPUS 西妥昔单抗+FOLFIRI/FOLFOX BRAF 突变 ORR PFS OS 更差 个体化治疗个体化治疗 Seligmann, et al. ASCO 2015 1L 治疗 1L治疗BRAF MT 患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAF MT 仅有39%，而BRAF WT患者为60% (月) 06121824303642 OS 预估 0 0.25 0.50 0.75 1.00 036912151824 0 0.25 0.50 0.75 1.00 BRAF WT BRAF MT HR=1.48 P0.001 BRAF WT BRAF MT HR=1.17 P=0.33 21 6.910.210.816.4 (月) 2L 治疗 个体化治疗个体化治疗 三药化疗 (FOLFOXIRI) + 贝伐珠单抗 双药化疗 (FOLFOX, XELOX or FOLFIRI) + 贝伐珠单抗 双药化疗 (FOLFOX or FOLFIRI) + 抗EGFR抗体 氟尿嘧啶类药物 + 贝伐珠单抗 高强度 低强度 BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案 ？ 个体化治疗个体化治疗 初治 mCRC (N=508) 贝伐珠单抗 + FOLFIRI* (n=256) 贝伐珠单抗 +FOLFOXIRI* (n=252) 贝伐珠单抗 + 5-FU/LV (n=114) 贝伐珠单抗+ 5-FU/LV (n=130) 诱导维持 *Up to 12 cycles TRIBE研究 PD 个体化治疗个体化治疗 TRIBE研究 中位 OS,月 n 贝伐珠单抗 + FOLFIRI 贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI HR (95% CI) ITT50825.829.80.80 (0.650.98) RAS 及 BRAF WT9333.541.70.77 (0.461.27) RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18) BRAF MT2810.719.00.54 (0.241.20) RAS WT12126.837.10.78 (0.511.20) RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18) 个体化治疗个体化治疗 TRIBE研究 BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案！ 个体化治疗个体化治疗 RASBRAFMMR 个体化治疗个体化治疗 15% MSI-H 12% 启动子甲基化 - 散发性 3% Lynch 根据患者MMR状态，未经治疗的DFS Daniel J. et al. JCO. 2010;28:20: 32193226 HR=0.51 P=0.002 DSF% dMMR(n=79) pMMR(n=436) 0 100 135 年 MMR状态是II/III期肠癌的预后因素 个体化治疗个体化治疗 过度突变 免疫细胞浸润 表达PD-L1 PD-L1CD8 dMMR pMMR 个体化治疗个体化治疗 研究设计 Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting A dMMR B pMMR C dMMR 肠癌 非肠癌 Pembrolizumab 10mg/kg q2w 主要研究终点： 20w PFS率及有效率 个体化治疗个体化治疗 研究结果 Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting A dMMR B pMMR C dMMR 肠癌 非肠癌 ORR 62% 0% 60% DCR 92% 16% 70% 个体化治疗个体化治疗 研究结果 Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting P F S A dMMR B pMMR C dMMR HR:0.103 P0.001 个体化治疗个体化治疗 HR:0.103 P0.001 研究结果 Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting O S A dMMR B pMMR C dMMR HR:0.216 P=0.02 个体化治疗个体化治疗 研究结果 Presented By Dung Le at 2016 ASCO Annual Meeting A dMMR N=28 B pMMR N=25 2016 ASCO 肠癌 Pembrolizumab 10