膀胱癌化疗的进展ppt课件

单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *1 膀胱癌化疗的进展 n舟山医院泌尿外科 n陈炳 n美国的肿瘤患者中，膀胱癌的患病率排 名第5，每年大约有70,530新发病例，并 有14,680患者死于该病。 n约有30%的膀胱肿瘤患者为肌层浸润性 尿路上皮癌，其中大部分患者死于远处 转移。 n因此，如何控制肿瘤复发、转移成为治 疗的重中之重。 膀胱腔内化疗药物 n传统用药为主 n噻替哌 n丝裂霉素C n阿霉素类、表阿霉素 （pharmorubicin epirubicin 表柔比星） n吡柔比星（吡喃阿霉素），Pirarubicin n环氧甘醚（依托格鲁，ethoglucid）鬼臼树脂的衍 生物 n米托蒽醌 （NSC-301739D; novantrone， Mitoxantrone） n阿糖苷胞嘧啶，是一种功能为抗代谢的药物。 n卡介苗 （bacillus Calmette-Guerin，BCG) n激活树突状细胞 。BCG 刺激不成熟的树突状细胞 ，3天内成熟，显示了高度的淋巴细胞刺激潜能， 并且可能作为BCG诱导的细胞免疫毒性的辅助细胞. nBCG诱发的p21 表达和使肿瘤细胞周期停止于G1/S 期中间（interface）。 nBCG 提取物诱发IgG抗体反应 nBCG触发CD8 T淋巴细胞抗癌反应 n新的抗癌药物 n苏拉明（Suramin）： n阻断肿瘤细胞内酶的活性以及阻止类固醇的生成和干扰配体-受 体间的结合。 n紫杉醇（Paclitaxel）类： n膀胱肿瘤的体外组织学培养研究证实，本药2小时的治疗导致70 90%的肿瘤细胞凋亡。通过对活体动物膀胱灌注治疗发现紫杉 醇对膀胱癌细胞有良好的杀灭作用。 n它莫昔芬（Tamoxifen）：激素类药物，通过体外研究发现， 本药不但能够增强其他抗癌药物的作用，而且其本身也有显 著的细胞毒性。 n吉西他滨（gemcitabine）：2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 阿糖 胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药，抑制DNA脱氧核苷酸合成 。 浅表性（Ta-T1）膀胱癌化疗 n膀胱癌的危险度和膀胱腔内化疗 n浅表性膀胱癌的危险程度根据肿瘤的数目，以前的 复发率、3个月复发率，肿瘤大小，肿瘤的间变程 度，分为低、高、中三个危险度 n根据危险分度采用不同的化疗方法 n低度危险：单个肿瘤、Ta,G1， 直径小于3cm n高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发 n中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1, G1-G2,多灶 性，直径大于3厘米。 n所有浅表性癌，TUR后单剂量膀胱腔内 化疗.TUR后6小时内，膀胱灌注化疗可以 减少复发率50%，因此推荐用于所有病 人。 开放手术不适用，BCG不能早期用。 n中度危险的膀胱癌 需要继续膀胱内化疗，早期 冲洗可以减少维持冲洗的时间，鼓励使用。 n单个 Ta-T1, G1膀胱癌，直径6个月，不能进 一步减少复发。 n如果没有复发，6个月以上的维持膀胱内化疗 是否值得还没有被证明。 n膀胱内化疗主要的效果是减少治疗后第一阶段 复发的危险。 n如果出现复发，重新开始初期膀胱内化疗程序 。 n频繁或多发性复发的病例改为BCG治疗。 n如果病变进展为侵袭膀胱肌层，则按浸润性癌 相应方法处理。 膀胱癌的系统化疗 n为什么要考虑全身化疗？ n肌层浸润性膀胱癌在根治性膀胱切除后，50%以上 病人要发生转移，5年生存率3654%。 n高度危险病人如pT3-pT4 和/或pN+M0,5年生存率25 -35%。1/3转移发生在膀胱，多数病人发生远处转 移。 n包含顺铂的联合化疗制度的反应率可以达到40 70%. 因此近年来，开始使用顺铂联合膀胱切除术 或放射治疗局部浸润的膀胱癌，作为新辅助治疗或 辅助治疗。 肌层浸润性膀胱癌的新辅助化 疗 n目的 （针对T2-T4a 肌层浸润的膀胱癌 ） n根治性膀胱切除前或放疗前给药，治疗微转 移，以改善生存率。 n综合治疗-保留膀胱。 主要研究成果 nThe Medical Research Council (MRC) , UK and the European Organization for Research andTreatment of Cancer (EORTC) 已经完成了 大宗的随机新辅助治疗研究 n 时间：1989年11月-1995年7月 n病例： n总数：976病人，20个国家，106个中心 n 491例 随机- CMV n 485例 随机-no CMV。 n方案：顺铂（cisplatin）+甲氨蝶呤（ methotrexate）+长春新碱（vinblastine） (CMV) 化疗，随后膀胱切除或放射治疗与直接 膀胱切除或放疗对照 n结果 n平均随访7.4年 nCMV化疗显示一致性的生存益处 n3年生存率提高5.5% n中位存活时间44月vs37.5月。 n“Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists,” The Lancet, vol. 354, pp. 533540, 1999. nR. R. Hall and Intl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder Cancer Group, “Updated results of a randomized controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate (M) and vinblastine (V) chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer,” in Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (ASCO 02),vol. 21, May 2002. nThe USA Southwest Oncology Group (SWOG) Intergroup trial n方法：3个周期的新辅助治疗methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplastin (MVAC) chemotherapy，根治性膀 胱切除，对照组单独膀胱切除。时间：1989年11月-1995年7 月 n病例： n总数：307病人 n 平均随访时间：8.7年。 n结果： n死亡危险减少25%。 n平均生存：单独手术46个月，MVAC联合组77个月 (p = 0.06). nH. B. Grossman, R. B. Natale, C. M. Tangen et al., “Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer,” New England Journal of Medicine, vol. 349, no. 9, pp.859866, 2003. nMemorial Sloan-Kettering Cancer Center将吉西他滨+ 顺铂（GC方案）取代MVAC方案进行四周期化疗后回 顾性研究（目前仍缺乏大样本前瞻性的随机对照研究 ）： n病例： n总数：42病人 n 平均随访时间：30月。 n结果： n26%患者降至PT0 n所有患者均处在PT2。 nA. Dash, J. A. Pettus, H. W. Herr et al., “A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience,” Cancer, vol. 113, no. 9, pp. 24712477, 2008. 术后辅助化疗 n是针对肌层浸润性膀胱癌手术后的系统 化疗。 n多项研究结果各不相同，有争议，小样 本，分析方法混乱 主要研究成果 nM. Stockle等将MVAC或MVEC在行根治手术后 的患者（pT3-4a 或淋巴结阳性）身上使用3个周 期，研究其无进展生存时间（PFS）。 n病例： n总数：166病人 n 最长随访时间：160月。 n结果： n中位PFS 66.9月vs对照组：11.6月，风险比：2.84， p=0.002。 n5年生存率：38.5%vs17.4% nM. Stockle, W. Meyenburg, S. Wellek et al., “Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2):improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy. Results of a controlledprospective study,” Journal of Urology, vol. 148, no. 2 I, pp. 302307, 1992. nM. Stockle, S. Wellek, W. Meyenburg et al., “Radical cystectomy with or without adjuvant polychemotherapyfor non- organ-confined transitional cell carcinoma of the urinary bladder: prognostic impact of lymph node involvement,” Urology, vol. 48, no. 6, pp. 868875, 1996. nJ. Lehmann等将顺铂+甲氨蝶呤（CM） 和MVEC两个方案进行对照 n病例： n总数：327病人 n pT3a-4a 或淋巴结阳性的膀胱癌患者 n结果： n中位PFS、5年生存率无明显差异 nCM方案能够显著降低血液毒性。 nJ. Lehmann, M. Retz, C. Wiemers et al., “Adjuvant cisplatin plus methotrexate versus methotrexate, vinblastine,epirubicin, and cisplatin in locally advanced bladder cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial(AUO-AB 05/95),” Journal of Clinical Oncology, vol. 23, no. 22, pp. 4963 4974, 2005. 欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）试图联合国 际联合组进行大宗的辅助治疗试验，包括 1,344 病人（pT3-pT4 或淋巴结阳性的病人） ，比较直接化疗和发生复发时化疗，比较3种 化疗方法MVAC,high-dose MVAC (HD-MVAC) 及GC。但至今仍无结论。 C. N. Sternberg, “EORTC 30994 Summary,” 2011. 保留膀胱的化疗 n经过选择的部分浸润膀胱癌病人在新辅助治疗 后可以保留膀胱，有争议。 n联合治疗化疗和放疗可能保留膀胱，5年生存 率可能达到 42% and 63%,接近 40%的患者 能够保留膀胱。 n器官保留重要预后因素 n小肿瘤 n无肾积水 n肿瘤乳头状 n彻底TUR n不论是否在放化疗或已完成放化疗，大 约有1/3的患者在复查膀胱镜时发现肿瘤 复发，仍需补救性行膀胱切除。 n保留膀胱单纯化疗仍不是浸润性膀胱癌 合适的治愈方法。 nShipley WU, Kaufman DS, Tester WJ, Pilepich MV, Sandler HM; Radiation Therapy Oncology Group.Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 2003; 97(8 Suppl):2115-2159. nN. J. Rene, F. B. Cury, and L. Souhami, “Conservative treatment of invasive bladder cancer,” Current Oncology,vol. 16, no. 4, pp. 3647, 2009. 转移性膀胱癌的化疗 随机前瞻性研究证明联合化疗 MVAC (methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplatin) 优于单剂量化疗。 长期存活率15-20% ，平均生存13 月. 长期存 活组：内脏转移15%，淋巴结转移30% 。 EORTC 比较大剂量 HD-MVAC 和标准MVAC ， HD-MVAC 在完全缓解率和疾病无进展方面优 于 MVAC 治疗。 nH. Von der Maase等人将GC方案与MVAC 进行比较： n病例： n总数：405例 n 随访时间：5年 n结果： n在总有效率、中位生存时间及进展时间等方面没 有数据表明GC方案优于MVAC。 n GC方案并发症少。 n为改进GC方案，有学者将紫杉醇联合GC 使用（PGC方案），结果显示化疗有效率 提高（57%vs46%），平均存活时间无 明显差异。PGC方案并发症（白细胞减少 症、中性粒细胞减少症）减少。 nP. J. Loehrer, L. H. Einhorn, P. J. Elson et al., “A randomized comparison of cisplatin alone or in combinationwith methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study,” Journal of Clinical Oncology, vol. 10, no. 7, pp. 10661073, 1992. nH. Von der Maase, S.W. Hansen, J. T. Roberts et al., “Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine,doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized,multinational,multicenter, phase III study,” Journal o