科室讲课csf在化疗骨髓抑制的应用课件

集落刺激因子在肿瘤化疗中 的应用 垫江县中医院肿瘤血液科 彭南勇 CONTENTCONTENT 化疗病人的FN 风险评估 1 CSF在骨髓抑制治疗中的作用 2 CSF 的骨髓抑制治疗中的应用 3 3 CONTENTCONTENT 化疗病人的FN 风险评估 1 CSF在骨髓抑制治疗中的作用 2 CSF 的骨髓抑制治疗中的应用 3 3 发热性中性粒细胞减少症(FN) 发热性中性粒细胞减少症（FN）定义 单一体温口腔温度大于38.3或是体温大于38超 过1小时； 中性粒细胞计数小于500 /ul 或小于1000/ul以及未 来48小时可能小于500/ul。 发热性中性粒细胞减少症(FN) Incidence of FN(WHO) nLeukopenia WHO grade 4 2%28% nFebrile neutropenia up to 10%57% nInfection WHO grade 3 or 4 up to 16% nDeath in FN 0%7% 高风险级别可导致FN的化疗方案举例(20) CHAR（环磷酰胺，氟达拉滨，阿仑单抗，利妥昔单抗） ICE（异环磷酰胺、，联合卡铂、，足叶乙甙） RlCE（利妥昔单抗、，异环磷酰胺、，联合卡铂、，足叶乙甙） CHOP-14（环磷酰胺、，多柔比星、，长春新碱、，泼尼松龙） MlNE（美斯纳、，异环磷酰胺、，米托蒽醌、，足叶乙甙） DHAP(地塞米松，顺铂，阿糖胞苷) ESHAP(依托泊苷，甲泼尼龙，顺铂，阿糖胞苷) BEACOPP（博莱霉柔、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基 苄肼、泼尼松） HyperCVAD+利妥昔单抗（卡铂、替尼泊苷、阿糖胞苷、地塞米松+利妥 昔单抗） 膀胱癌 MVAC(甲氨蝶呤，长春花碱，阿霉素，顺铂) 乳腺癌 多西他赛+曲妥珠单抗 剂量密集的ACT (阿霉素，环磷酰胺，紫杉醇) AT(阿霉素，紫杉醇) AT(阿霉素, 多西他赛) TAC(多西他赛，阿霉素，环磷酰胺) 食管癌和胃癌 DCF(多西他赛，顺铂，氟尿嘧啶) 霍奇金淋巴瘤 BEACOPP（博来霉素，依托泊苷，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱 ，甲基苄肼，强的松） 肾癌阿霉素/吉西他滨 非霍奇金淋巴瘤 高风险级别可导致FN的化疗方案举例(20) VeIP（长春花碱，异环磷酰胺，顺铂） VIP(足叶乙甙，异环磷酰胺，顺铂) BEP(平阳霉素，异环磷酰胺，顺铂) TIP(紫杉醇，异环磷酰胺，顺铂) 黑色素瘤 氮烯咪胺为基础的联合（氮烯咪胺，顺铂，长春花碱） 氮烯咪胺为基础联合IL-2和干扰素 多发性骨髓瘤改进的HyperCVAD 骨髓增生异 常综合症 抗胸腺细胞球蛋白，环孢霉素 地西他滨 卵巢癌 拓扑替康 紫杉醇 多西他赛 胰腺癌吉西他滨多西他赛 小细胞肺癌 肉瘤 MAID(美司钠，阿霉素，异环磷酰胺，达卡巴嗪) 阿霉素 拓扑替康 睾丸癌 中度风险级别可导致FN的化疗方案举例(10-20) 伊立替康/顺铂 表阿霉素/顺铂/5氟尿嘧啶 表阿霉素/顺铂/卡培他滨 隐匿原发性腺癌 吉西他滨、多西他赛 乳腺癌 多西他赛 表阿霉素 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶 CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶） AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西他赛 AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西他赛+利妥昔单抗 FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西他赛 紫杉醇 长春花碱 宫颈癌 结肠癌 食管癌 顺铂+拓扑替康 拓扑替康 伊立替康 FOLFOX（氟尿嘧啶、醛氢叶酸、奥沙利铂） 霍奇金淋巴瘤 ABVD（(阿霉素、博来霉素、长春新碱、强的松) Stanford V(氮芥，阿霉素，长春花碱，博来霉素，依托泊苷，强的松) 中度风险级别可导致FN的化疗方案举例(10-20) 足叶乙甙卡铂 非霍奇金淋巴瘤 EPOCH（足叶乙甙、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素） EPOCH+IT ACOD (阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，强的松) GDP(吉西他滨、顺铂、地塞米松) GDP+利妥昔单抗 FM (氟达拉滨，米托蒽醌) CHOP+利妥昔单抗（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松) 卵巢癌 前列腺癌 小细胞肺癌 卡巴他赛 卡铂/多西他赛 子宫癌 多西他赛 顺铂/紫杉醇 顺铂/多西他赛 顺铂/长春瑞滨 顺铂/伊立替康 顺铂/依托泊苷卡铂/紫杉醇 多西他赛 非小细胞肺癌 睾丸癌足叶乙甙/顺铂 导致FN的其他危险因素除化疗方案外 当评价一位患者发生FN总的风险时，除了恶性肿瘤本身以及化疗 方案的风险，还应考虑这些额外的因素： 年老患者，特别是年龄65岁以上的患者 之前化疗史或放疗史 已存在粒细胞减少或肿瘤侵犯骨髓 已存在 n中性粒细胞减少症 n感染开放伤口 n最近手术史 行为状况不良 肾功能不良 肝功能不良，特别是胆红素升高 FN患者出现不良预后的危险因素 脓毒血症 年龄65岁 严重的粒细胞减少（粒细胞绝对计数20 ) n中度风险级别的可导致发热性粒细胞减少症的化疗方案 (10- 20) n导致发热性中性粒细胞减少症的危险因素 n运用造血生长因子预防发热性中性粒细胞减少症和维 持原定剂量化疗 nCSF预防性、治疗性用药 NCCN指南主要内容 CSF的一级预防用药初次化疗前评估 对成人实体 瘤和非髓 性肿瘤化 疗后发生FN 的风险进行 评价 疾病 化疗方案 高剂量化疗 密集化疗 标准剂量化疗 患者危险因素 治疗目的(根治 性VS姑息性) 高风险 （20%） 中风险 （10-20%） 低风险 （20%） 中风险 （10-20%） 低风险 （20% n化疗剂量密度增加时 特殊情况 1.年龄大于65岁,全身营养状况差 2.大范围放疗 3.骨髓受侵 4.开放性伤口或活动性感染 CSF的预防性用药FN高风险患者 双盲 随机 安慰剂对照 多中心临床研究 多西紫杉醇100mg/m2，21天为1周期，共进行4个周期化疗。 -Vogel et al J Clin Oncol 23：1178-1184，2005 1.FN是使用CSF的最重要因素 2.2011版指南建议预计FN发生率在20%以上时，需一级预防使 用。 N=928转移性乳癌给CSF组（ N=463） 不给CSF组 (N=465) P值 FN发生率1%17%P10天 粒细胞65岁 原发病商未控制 肺炎、低血压、多器官功能衰竭 侵袭性真菌感染 为13项临床试验荟萃分析，发热患者使用CSF能明显缩短患者 住院时间和中性粒细胞数恢复时间，并减少感染相关死亡。 结论:发生FN且怀疑或明确合并感染时，应联合使用CSF和抗 生素。 n=1518CSF组对照组P值 中性粒细胞减少25%45%0.0001 住院时间23%32%0.0006 感染相关死亡3.1%5.7%0.05 总死亡率5.1%7.1%0.10 -J Clin Oncol 23：4198-4214，2005 CSF的治疗性用药 Katy L，et al. BMC Cancer 2011, 11:404 Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis Conclusions: Primary prophylaxis with G-CSFs significantly reduces FN incidence in adults undergoing chemotherapy for solid tumours or lymphoma. CSF的应用FN的预防及治疗 G-CSF(共识级别1) -化疗结束后2472小时开始用药，直到ANC计数经过最低值后 恢复到接近正常时停药。 -不与化疗同时使用。 -每日剂量5 ug/kg。 聚乙二醇化G-CSF(共识级别1)（仅用于预防） -每个治疗周期用一次剂量6 mg。 -化疗结束后2472小时开始，不推荐在化疗当天使用。 -有证据支持用于三周化疗方案(共识级别1)。 -有期研究证实其在两周化疗方案中的疗效。 -没有充足的数据支持其在单周化疗方案或少于2周的化疗方案中 使用，因此在这些情况下不予推荐。 GM-CSF (共识级别2B) -每日剂量250 ug/m2/d。 -化疗结束后2472小时开始用药，直到ANC计数经过最低值后 恢复到接近正常时停药。 -不与化疗同时使用。 不推荐化疗和放疗时同时预防性应用GM-CSF/G-CSF。 以上三种药皮下注射途径为首选。 对中高度风险患者的调整剂量给药方案没有足够数据支持。 G-CSF和聚乙二醇化G-CSF的安全数据相似。 在标准剂量化疗中不推荐预防性使用抗生素。 CSF的应用FN的预防及治疗 GSF的主要毒性反应 nrhG-CSF n使用rhG-CSF动员健康供体的外周血干细胞时，健康供体 发生不良反应有骨痛84%、头痛54%、疲乏31%、恶心13% ，发作程度轻到中度不等，停药后缓解。 n骨痛 主要副作用，15%39%的患者接受5g/kg/d的G- CSF治疗后出现骨痛，一般与用药剂量呈正比。骨痛的发 生机制与组胺释放有关，停药后骨痛可消失，也可用对乙 酰氨基酚止痛 n发热：大多为低热，一般对症治疗可以控制 n类白血病反应及白血病：临床使用G-CSF后，可出现2次白 细胞升高，第一次是动员已成熟的白细胞，8-10天后再次 升高，为刺激骨髓内祖细胞的结果，此时个别患者表现类 白血病反应，骨髓增殖程度明显增加，外周血出现幼稚细 胞，骨髓中原始细胞数增加。但在停药观察2周后，外周 血和骨髓象均恢复，无白血病表现。应用于急性白血病治 疗时，应警惕原有白血病的恶化 GSF的主要毒性反应 nrhG-CSF n诱发、加重Sweet综合症： 20%的Sweet综合征（又称急性 发热性中性粒细胞皮肤病）患者并发恶性肿瘤。使用rhG- CSF可诱发和加重Sweet综合征病情，可能与rhG-CSF激发 中性粒细胞对皮肤和组织浸润、损害的作用有关。减少剂 量或停药后症状可以消失 n应急性肺损伤 有报道在异基因造血干细胞供者，使用G- CSF 4天后，出现肺部损伤，其症状主要包括咳嗽、呼吸 困难、间质型或肺泡型肺水肿，少数病例出现急性呼吸窘 迫综合症 n脾破裂 由G-CSF引起的脾破裂，不仅出现在浆细胞骨髓 瘤，也见于健康的献髓者 n其它：偶见过敏性皮疹、瘙痒、流涕、血小板减少、血清 AST、ALP、LDH、尿酸和肌酐升高，均为可逆性的 GSF的主要毒性反应 nrhGM-CSF n最常见的不良反应为发热、骨痛及关节肌肉酸痛 、皮疹或瘙痒、腹痛及腹泻 n少数患者初次用药可出现首次剂量反应（first-dose reaction)，表现为面部潮红、出汗及血压下降、血 氧饱和度降低。 n罕见但可能为严重的不良反应有支气管痉挛、心 功能不全、室上性心动过速、毛细血管渗漏综合 征、脑血管疾病、精神错乱、惊厥、高血压或低 血压、颅内高压、浆膜腔积液、肺水肿和晕厥 GSF的主要毒性反应 n一般说来CSF在临床上是很安全的 n少见的并发症： 休克，在过敏反应严重时可以出现休克。一旦发生应当 即刻停药并予及时处理 间质性肺炎，特别是原来患间质性肺炎的患者可以在用 CSF后加重，主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难及X线检 查有典型改变。应当及时停药并给予皮质激素静脉滴注 急性呼吸窘迫综合征，表现为急性呼吸困难、低氧血症 和X线弥散性双侧浸润性阴影。应当即刻停药，并予给氧 和皮质激素处理 少数患者在应用CSF时周围血中出现幼稚粒细胞，应当 停药观察 促进肺鳞状细胞癌的侵袭 很多肿瘤能合成粒-巨噬细 胞集落刺激因子(GM-CSF)，并且GM-CSF对某些肿瘤细胞 生长和转移有促进作用。rhGM-CSF可促进GM-CSF的分泌 和表达，对肺鳞状细胞癌侵袭有促进作用 GSF的使用注意 n化疗前和化疗期间不能同时用药 如果在化疗前或化疗期间用药，由于CSF动员骨髓的 造血细胞增殖，骨髓对化疗特别敏感，导致严重骨髓抑制 。较大面积的放疗期间原则上也是如此，但如果放疗比较 局际，用了CSF问题不大。但实际上这样的小面积放疗本 无必要应用CSF n应尽可能不要静脉用药 除非在紧急情况下一般不主张静脉滴注。原因之一是 CSF发挥作用需要一定时间，皮下或肌肉注射较合适。另 一方面有的CSF，特别是GM-CSF可能导致过敏，静脉注射 有时会相当严重，医生需要注意观察。特别是第1次滴注 时要求医生在床旁观察，一旦出现过敏应即停药，不然过 敏反应有时严重到难于处理。一般预防性CSF无必要也不 应静脉注射。 rhGM-CSF与rhG-CSF的比较 rhG-CSFrhGM-CSF 主要作用刺激骨髓CFU-G向成熟粒细胞 分化、增殖 促进骨髓成熟粒细胞向外周血 释放 激活成熟粒细胞的功能，延长 其寿命 刺激骨髓造血干细胞向外周血 释放 促进骨髓造血细胞较早阶段的 CFU-GM增殖、分化。 促进粒系统和单核巨噬细胞的 增殖，使外周血粒细胞和单核 巨噬细胞明显增加 激活成熟粒细胞和单核巨噬细