神经母细胞瘤的预防课件

神经母细胞瘤的预后 神经母细胞瘤的预后 讲解人：卢亚亚 神经母细胞瘤神经母细胞瘤( (neuroblastomaneuroblastoma, ,简称简称NB)NB) 神经母细胞瘤(neuroblastoma,简称NB)是来源于 节后交感神经系统的胚胎性恶性肿瘤,绝大多数来源 于肾上腺,在小儿恶性肿瘤中居第三位,占所有小儿 恶性肿瘤病死率的15%. 96%的患儿发病年龄在10 岁以前，神经母细胞瘤在临床上具有多样性,恶 性度高,预后差的特点。 目前研究认为,该病的发生,发展乃至预后是一个 多因素参与的复杂过程。神经母细胞瘤的预后与患 儿的发病年龄,临床分期,肿瘤的原发部位,1号染色 体缺失等因素的关系现已明确。 近年来研究发现,该病预后还与MYCN基因扩增 ，神经营养素受体(TRK)，CD44表达，端粒酶活性 水平等密切相关。 NB预后不良因素 (1) 染色体 1)MYCN 原癌基因10/拷贝数 2)1号染色体短臂缺失 3)染色体倍数：近二倍体或近四倍体 (2) 基因：TRK（神经营养素受体）家族 1)TRKA 低表达或不表达 2)TRKB 高表达 3)TRKC 低表达或不表达 (3) 酶活性 端粒酶 活性增加或高表达 (4) 免疫分型 CD44 低表达 (5) 生化指标 1)血清LDH1500IU/L(正常:150450IU/L) 2)神经元特异烯醇化酶NSE10ng/ml 3)血清铁蛋白142 ng/ml (正常:16ng/ml) 4)尿VMA/HVA2岁的患儿 以下我们对上述不良因素中MYCN基因，TRK （神经营养素受体）家族，免疫分型CD44表达 ， 血清学标志物，儿茶酚胺及其代谢产物测定 进行具体的介绍： 1 .MYCN基因扩增 MYCN基因位于2号染色体短臂远端2(2p24),是一种 原癌基因,正常表达于不成熟的神经系统和少数其他 组织,如:胎儿的脑,肾,心脏等,MYCN基因的表达调控 十分严密,在人类胎儿期MYCN基因功能活跃,表达水 平较高,成人期MYCN基因以功能抑制状态存在,无蛋 白质水平的表达,MYCN基因可在转录水平调控与细 胞增殖,分化,凋亡相关的基因,从而参与神经母细胞瘤 细胞的生长与分化,并导致本病呈现出恶性表现型. 2 神经营养素受体和酪氨酸激 酶受体亚群的表达 神经营养素受体(TRK)是从结肠癌活检组织中 分离出来的一种人类原癌基因,TRK家族编码的酪 氨酸激酶受体蛋白与多种神经营养素蛋白相互作用 ,参与神经元细胞的生长与分化. 神经营养素受体的不同表达形式在神经母细胞 瘤的生物学和临床行为上起着重要作用,神经营养 素受体主要有两种表达形式:TRK-A和TRK-B,若表 达为TRK-A,则与配体-神经生长因子(NGF)相互作 用引起瀑布式信号传导,从而促进神经元分化,导致 良好的生物学行为,预后好,生存率高.因此,TRK-A高 表达与肿瘤分期及MYCN基因扩增呈负相关: 早期(,期)或-S期NB患儿TRK-A高度表达, 而晚期,期)NB患儿TRK-A表达降低;近96%的 伴有MYCN基因扩增的NB患儿TRK-A表达明显减 低,由此可见TRK-A高表达表明预后良好,低表达表 明预后差,因此,TRK-A可认为是NB的一个独立的预 后指标,而TRK-B常表达于有MYCN基因扩增的NB, 它与配体-脑源性神经生长因子(BDNF)相互作用促 进NB细胞存活与增殖,使肿瘤呈恶性生物学行为,因 此,TRK-B可认为是NB预后不良的一个指标,TRK-A 和TRK-B对神经母细胞瘤生物学和临床行为的不同 影响是由其作用方式和信号传导途径决定的,故通 过对TRK-A和TRK-B信号传导途径的研究还有助于 指导神经母细胞瘤治疗方案的选择. .CD44表达 CD44表达是一种多形性跨膜糖蛋白,广泛存在于白细 胞,红细胞,上皮细胞,纤维细胞等不同细胞的表面以透明质 酸,胶原纤维,纤连蛋白等基质成分为配体,主要负责细胞- 细胞,细胞-基质之间的粘连,现已证实人类肺癌!结肠癌,乳 腺癌等恶性肿瘤若有CD44异常表达则提示其恶性度高,易 形成转移,而神经细胞瘤CD44表达却与该病的恶性行为呈 相反关系.国外研究结果揭示,CD44在NB-S期患者中有 较高表达,而在期患者中完全不表达,这表明CD44异常 表达是NB预后较好的更为可靠的一个指标.CD44的异常 表达与NB预后好的机制尚不完全清楚,但很可能是由于 MYCN基因扩增抑制了晚期NB的CD44的表达所致 有研究证实:NB有MYCN基因扩增时,CD44表达 为一种无功能的受体或者不表达;而NB无MYCN 基因扩增时,则CD44表达为有活性的受体 .MYCN基因是否扩增与CD44是否形成糖基化结 构相关,其中后者决定CD44与透明质酸的粘连功 能,另一方面,唾液酸增加,糖基化缺乏,角质硫酸 化粘多糖替代CD44糖蛋白,是产生无功能受体表 达的原,CD44和透明质酸盐之间缺乏连接,与神 经母细胞瘤恶性度的增加密切相关.所以,检测 CD44不仅有助于早期预测肿瘤转移潜能,而且在 肿瘤复查,早期诊断,评估残余瘤及肿瘤复发方面 都有重要意义. 4血清学标志物 血NSE和LDH是评价神经母细胞瘤负荷大 小的重要指标.NSE(神经元特异烯醇化酶)是具 有烯醇化酶活性的神经丝蛋白, 血NSE相对专一, 升高提示预后较差,有研究表明的NSE值与分期 高低呈正相关. LDH水平反映细胞周期的长短与 肿瘤负荷,与年龄分期结合对预后影响较大,升高 提示预后较差。铁蛋白升高见于某些增生活跃 的神经母细胞瘤,升高提示预后较差。 儿茶酚胺及其代谢产物测定 90%的瘤细胞可分泌多巴胺和去甲肾上腺 素,如选用高效液相色谱分析等敏感性较高的技 术可有90%95%的患儿测得儿茶酚胺代谢产物 增高NE(去甲上腺素)代谢产物VMA(香草扁桃酸) 增高较多见,少数为DA(多巴胺)代谢产物HVA(高 香草酸)增高或二者同时增高. 各种预后因素之间的相互关系 神经母细胞瘤作为一个实体肿瘤,其临床复杂性 是由其分子生物学的复杂性所决定的,而后者又 是决定其预后的非常重要因素.NB的各个预后因 素不是独立存在的,而是通过某些机制紧密联系 在一起的,其中MYCN基因扩增是神经母细胞瘤 的最直接一个预后因素;但近年来细胞基因学和 分子生物学研究证实一些染色体异常也具有重 要的预后意义,而且与MYCN基因扩增密切相关. 约30%NB出现1号染色体短臂缺失,且常与 MYCN基因扩增同时出现.约50%的NB出现17号 染色体长臂增多,常提示肿瘤预后差,生存率低,而 这个危险信号会随MYCN基因扩增和1号染色体 短臂缺失等因素的出现发生改变.NB也常出现 3p,4p,11q,14q号染色体缺失,而且11q染色体缺 失与3p,4p,14q染色体缺失常同时出现;这几个染 色体缺失几乎完全发生在无MYCN基因扩增的 肿瘤中,并预示肿瘤预后不良.根据这些关系可将 NB分成三种类型:低分期,无MYCN基因扩增或其 他明显结构异常的神经母细胞瘤,这一组患儿预 后良好,11q染色体缺失(伴随3p,4p,14q染色体缺 失),常无MYCN基因扩增,临床分期为3或4期,这 组预后不良或差.有MYCN基因扩增,临床呈高分 期,预后极差. 最近研究证实,神经母细胞瘤的端粒酶活性水平 增高与其恶性度亦相关,端粒酶活性水平与 MYCN基因扩增倍数,1号染色体短臂缺失,TRKA 表达,发病年龄,临床分期和预后有着显著关系 .NB患儿化疗前后的端粒酶活性均呈阴性者,预 后则好;化疗前呈阳性,化疗后阴性或弱阳性者,预 后较好;化疗前呈阳性,化疗后仍呈阳性者,预后极 差或易复发或死亡.对端粒酶的表达和活性的调 控机制的研究可以为临床NB预后提供重要依据, 也可能会给预后不良的NB患儿提供新的有效治 疗方法. 结语 MYCN基因与NB细胞恶性增殖,不分化,早期浸润,转移 的恶性生物学行为直接相关;但它并非唯一的预后指标 ,和年龄,临床分期,DNA含量,TRK及CD44表,端粒酶等 预后因素密切相关,虽然目前对这些预后因素的基础研 究取得了重大进展