病毒与艾滋病课件

第5章 病毒与艾滋 病 1 本章内容 5.1 概述 5.2 病毒与免疫 5.3 艾滋病的发病机制 5.4 艾滋病的临床症状 5.5 艾滋病的治疗与预 防 2 5.1.1 艾滋病的发现 1981年，美国发现两例男性同性恋患者患相同的疾 病， 1年后，1例海地移民的血友病患者发生了类似的疾 病。 CDC将该类患者定义为“获得性免疫缺陷综合症” 首次发现艾滋病（AIDS）病例两年后，科学家才从 AIDS患者标本中分离出引起AIDS的病毒一种逆 转 录病毒。 1986年国际病毒分类与命名委员会正式将其命名为 人类免疫缺陷病毒HIV。 5.1 5.1 概述概述 3 定义： 艾滋病病毒（HIV） 又称为人类免疫缺陷病毒（ human immunodeficiency virus，HIV）。属于逆转 录病毒科，慢病毒属，灵长类免疫缺陷病毒亚属 。 艾滋病（AIDS） 又称为获得性免疫缺陷综合征 （acquired immunodeficiency syndrome，AIDS） 。 是由艾滋病病毒（HIV）感染引起的一种传染病。 概述概述 4 5.1.2 AIDS的起源 （1）HIV感染人类的时间 在1998年，美国著名华裔科学家何大一等对 1959年采集的血浆标本进行了研究分析。 结果表明一位生活在非洲班突部落的男性体内发 现HIV，是目前在全世界传播的HIV亚型的祖先 。 从进化程度推测，HIV感染人类的时间大约在20 世纪40年代或50年代初期。 概述概述 5 （2） AIDS的来源 AIDS的真正来源有三种推论： 自然说：认为HIV是自然演变而产生的 医源说：认为人们是在接种疫苗时被感染的 人为说：认为HIV是基因工程带来的灾难 HIV是生物武器 某些人企图进行种族灭绝 概述概述 6 5.1.3 AIDS的流行现状 潜伏 因为艾滋病毒的休眠期可能长达12年 推测艾滋病很早已在少数人的身体里潜伏 直至今日暴发成为现行的流行病 传播 20世纪70年代初去非洲工作的欧美人员 被认为是将艾滋病毒带回欧美的第一批人 由此艾滋病在欧美传播 随着国际间的交往频繁，艾滋病由旅游者传播到世界 各国的可能性也越来越大。 概述概述 7 非洲：艾滋病的重灾区，全球2/3的HIV感染者。 亚洲：传入较晚，传播和扩散却相当迅速。 拉丁美洲：各国均有发现，分布分散。 美国：每年约产生4万新HIV感染者； 欧洲：呈快速增长的趋势，到1990年初这一趋势仍 然存在，到19941995年发病率趋于稳定且逐渐 下降。 中国：艾滋病疫情处于总体低流行、特定人群和局 部地区高流行的态势。到2007年底，现存艾滋病病 毒感染者和病人约70万 分布 概述概述 8 第20个“世界艾滋病日”（12月1日） 2007年全球艾滋病流行报告（数据） 概述概述 9 概述概述 10 概述概述 11 摘自联合国艾滋病规划署艾滋病流行最新报告 概述概述 12 中国艾滋病防治联合评估报告（2007） 艾滋病疫情上升速度有所减缓 13 14 注射毒品传播占38.5%； 既往采供血传播占9.3% ； 异性性传播占17.9%； 同性性传播占1.0%； 输血及使用血制品传播占4.3%； 母婴传播占1.2%； 传播途径不详占17.9%。 15 5.2.1病毒 1、病毒的概念 病毒（Virus）是一类由核酸和蛋白质等少数几 种成分组成的超显微“非细胞生物”，其本质是 一种只含DNA或RNA的遗传因子，它们能以感染态 和非感染态两种状态存在。 5.2 5.2 病毒与免疫病毒与免疫 病 毒 与 免 疫 16 基本特征 个体极小 不具细胞结构 只有一种核酸类型 严格活细胞内寄生 复制的方式繁殖 离体条件下仍保持侵染活力 对抗生素不敏感 病 毒 与 免 疫 17 2、病毒的形态及化学成分 病毒的大小 多数病毒粒子的直径在100nm左右 最大的病毒直径已超过250nm（牛痘病毒 ）， 最小的病毒直径小于10nm 病 毒 与 免 疫 18 基本形态 球形廿面体对称 杆形螺旋对称 蝌蚪形复合对称 病 毒 与 免 疫 19 化学成分 病毒粒 成熟的、结构完整的、有感染性的 单 个病毒。 病毒粒的化学成分是核酸和蛋白质 核心核心 核衣壳核衣壳 衣壳衣壳 病 毒 与 免 疫 20 病毒结构示意图 病 毒 与 免 疫 21 人类和脊柱动物病毒的结构 病 毒 与 免 疫 22 3. 病毒的分类 23 吸附 侵入 生物合成 装配 释放 4、病毒的繁殖 方式 24 5.2.2 免疫 1、 免疫性 免疫性（Immunity）通常是指机体对感染疾病 具有的高度的抗性。 所有参与免疫的细胞和分子构成了免疫系统。 免疫系统对外源物质所产生的反应称之为免疫应答 。 病 毒 与 免 疫 25 免疫性 天然免疫（nature immunity） 获得性免疫（acquired immunity） 天然免疫 机体在种系发育和进化过程中形 成 的免疫防御功能 获得性免疫 出生后通过与外源性物质接触 后 所产生的一系列防御功能（也 称特异性免疫） 病 毒 与 免 疫 26 获得性免疫特点 特异性 对外源性物质应答的特异性 多样性 免疫细胞及抗体等的多样性 记忆性 再次遇到同一抗原时出现增强性应答 病 毒 与 免 疫 27 2、免疫细胞 （1）淋巴细胞 T细胞 是T淋巴细胞的简称，因成熟于 胸 腺而得名，是最重要的免疫细 胞 。 来源 骨髓干细胞。 主要功能 是特异性免疫应答的激活、免 疫记忆，细胞毒杀伤效应等。 T细胞抗原受体（简称T细胞受体，TCR ）是T细胞识别外来抗原并与之结合的特异 性受体，是T细胞的专有标志。 病 毒 与 免 疫 28 T细胞亚群 按照TCR的不同可分为两种功能明显不同的亚 群： T T细胞在胸腺中的分化、成熟细胞在胸腺中的分化、成熟 29 B细胞 分泌抗体，产生体液免疫效 应的 一类淋巴细胞。 存在于B细膜上的膜表面免疫球蛋白 （SmIg）即为特异的抗体受体，是B 细胞的专一标志。 病毒 与免 疫 30 (2)抗原提呈细胞及裸细胞 抗原提呈细胞 是指在免疫应答过程中，能将抗原 物质提呈给T细胞的一类辅佐细胞。 裸细胞（nrll cel）是指除T细胞、B细胞外的淋巴 细胞的统称，也称为第三群淋巴细胞或大颗粒淋巴 细胞。 例：自然杀伤细胞 可经或不经抗体介导直接杀 伤多种靶细胞 。 病 毒 与 免 疫 31 3、 抗原与抗体 （1）抗原 抗原（antigen，Ag）是指能刺激机体 免疫系统引发免疫应答，使免疫活性细 胞产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与之 发生特异性结合的物质。 病 毒 与 免 疫 32 （2）抗体 抗体（antibody, Ab）是由抗原刺激B细胞 经分 化增殖形成的浆细胞合成和分泌的，是能 与相 应抗原发生特异性结合并具有多方面免疫 功能 的球蛋白。 免疫球蛋白（immunoglobin，Ig）是指具有抗 体活性或其化学结构与抗体相似的球蛋白。 即 Ab与Ig可作同义词使用。 病 毒 与 免 疫 33 HIV病毒特异性的侵犯人体免疫系统 的中枢T淋巴细胞,造成T淋巴细胞数量 进行性减少，细胞免疫功能损害，最 终导致AIDS。 5.3 艾滋病的发病机制 34 1、HIV的分类 HIV属于逆转录病毒科，慢病毒属，灵长类免疫缺陷 病毒亚属。 HIV可分为HIV-1型和HIV-2型 HIV-1型已发现12种亚型，即A、B、C、D、E、 F 、G、H、I、J、O及N亚型 HIV-2型可分为6种亚型，即A、B、C、D、E和F亚 型 艾滋病的 发病机制 5.3.1 艾滋病毒（HIV） 35 2、 HIV的生物学特性 （1）HIV的形态和结构 形态 HIV呈球形或卵形，二十面体立体对称，直径90- 130nm，有高密度的锥形核心和糖蛋白刺突镶嵌的 包膜，包膜为脂质双层结构，它由12个五边形和20 个六边形组成，在六边形各角上伸出72个刺突，其 直径15nm，长约9nm。 艾滋病的发 病机制 36 l结构 包膜 为脂质双层结构，成分为包膜蛋白（env ） 核心 核壳蛋白（gag） 聚合酶类（pol） 2个拷贝的单股正链RNA （见图） 艾滋病的 发病机制 37 艾滋病的 发病机制 电镜下可见的HIV颗粒 38 HIV病毒立体结构 39 HIV病毒立体结构（剖面图） 艾滋病的发 病机制 40 evn被膜蛋白， gag核壳蛋白，pol聚合 酶类 经典的经典的HIVHIV三维立体模型三维立体模型 41 (2) HIV的理化特性 pH pH为2时能完全灭活病毒 温度 60，3h或80，30min则检测不出感 染性HIV 湿度 干燥情况下，数小时内病毒较价下降90- 99 射线 对紫外线和射线不敏感 化学因素 对消毒剂和去污剂等化学因素很敏 感 植物外源凝聚素 可完全灭活HIV 艾滋病的 发病机制 42 吸附 HIV吸附于 T淋巴细胞表面； 融合和穿人 病毒粒子穿透细胞膜后迅速脱壳； 逆转录 病毒RNA逆转录形成双链环状DNA； 3、 HIV的增殖过程（HIV如何感染细胞 ） 艾滋病的 发病机制 43 整合 环状DNA整合在宿主细胞的染色体上； 复制 病毒DNA随宿主细胞DNA的复制而复制； 转录 前病毒DNA转录形成病毒mRNA； l翻译 mRNA翻译合成病毒调节蛋白、结构蛋白； l装配 结构蛋白、mRNA和酶类装配成病毒结构； l释放 成熟的病毒释放到细胞外。 艾滋病的 发病机制 44 HIV增殖过 程 45 5.3.2 AIDS的感染 1、 HIV特异性的侵犯 T淋巴细胞 HIV的靶细胞 T淋巴细胞（最主要的） 巨噬细胞 树突状细胞 星状细胞 艾滋病的 发病机制 46 HIV的易感细胞 HIV是一种多嗜性病毒可感染人体不同组织中 的多种细胞 HIV感染细胞后能通过不同的途径引起细胞死亡 细胞死亡表现为： 多核细胞的形成 坏死 细胞凋亡 艾滋病的 发病机制 47 造血系统细胞 T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、巨核细 胞、NK细胞、噬酸性粒细胞、树突状细胞、 原粒细胞、干细胞、胸腺细胞、胸腺上皮细 胞、骨髓内皮细胞、骨髓基质成纤维细胞 脑 毛细血管内皮细胞、星形（胶质）细胞 、巨噬细胞（小神经质细胞）、少突胶 质细胞、脉络丛、神经节细胞、成神经 细胞瘤细胞、神经胶质瘤细胞 肠 柱状和杯状细胞、嗜铬性肠细 胞、结肠癌细胞 皮肤 郎汉斯巨细胞、成纤维细胞 其他 心肌、肾小管细胞、滑液膜、肝细胞、肝窦 内皮细胞、肝癌细胞、枯否细胞、牙髓成纤 维细胞、口腔黏膜细胞、肺成纤维细胞、胎 儿肾上腺细胞、肾上腺癌细胞、乳腺上皮细 胞、视网膜、子宫来源上皮细胞、子宫颈来 源上皮细胞、阴道来源上皮细胞、子宫上皮 、前列腺、睾丸、尿道、骨肉瘤细胞、肌细 胞、横纹肌肉瘤细胞、胎儿绒毛细胞、滋养 层细胞 对HIV易感的人类细胞 48 2、 HIV感染对组织器官的影响 HIV对人的组织及器官系统的影响 被HIV侵犯的组织及器官： （1）造血系统 免疫功能 抑制骨髓细胞生长，引起免疫系统紊乱 淋巴组织 是HIV最早感染组织，使其结构和功能被破 坏，最终导致活性下降。 艾滋病的 发病机制 49 （2）中枢神经系统（CNS）： HIV诱导CNS功能紊乱，急性脑病，AIDS痴呆综合症 （3）肠胃道系统： HIV感染会出现肠胃症状（慢性消化不良，营养不良和 腹泻等）；也会出现代谢异常（高脂血症等）。 （4）其它器官系统： 在心脏，肾脏，肺脏及关节液中等多种组织系统中均 已检测到HIV。 艾滋病的 发病机制 50 3、HIV感染的免疫反应 （1）体液免疫反应 抗HIV抗体 人体感染HIV病毒后，而后产生抗 HIV的抗体（IgG）； 中和抗体 AIDS患者产生抗体用以结合并灭活（ 中和）病毒； 增强抗体 感染者可产生能与病毒结合并且增强 病毒复制的抗体。 艾滋病的 发病机制 51 自然杀伤细胞（NK）它是一种机体全面的抗病 毒的免疫细胞，能够识别和杀伤HIV感染的细胞； 细胞毒T淋巴细胞（CTL） 和 T淋巴细 胞都具有细胞毒（CTL）活性，它们能对被HIV感 染的细胞产生毒性作用，即产生免疫应答。 （2）细胞免疫反应 艾滋病的 发病机制 52 窗 口 期 人体感染HIV后，一般需要2-12周，平 均45天左右血液中才可检测到HIV抗 体。因为从感染HIV到机体产生抗体的 这一段时间检测不到HIV抗体，故称之 为窗口期。 在窗口期虽测不到HIV抗体，但体内已 有HIV，因此窗口期同样具有传染性。 5.4 艾滋病的临床症状 艾滋病的 临床症状 53 从HIV感染到AIDS HIV侵入机体后，机体反应可分为: 急性HIV感染期 潜伏期 艾滋病期 在未进入艾滋病期者被称为HIV感染者， 之后称为艾滋病病人 。 艾滋病的 临床症状 54 5.4.1 急性HIV感染期 （1）急性感染期的具体表现 轻微临床症状，12周后可自行缓解 HIV大量复制，高病毒效价（1千万每毫升血） 细胞数下降，但可恢复 细胞数增加，也可恢复 巨噬细胞被感染 艾滋病的 临床症状 55 （2）急性感染期的临床症状 总总症状发烧发烧 ，皮疹，肌痛， 头头痛，咽炎，淋巴结结病 皮肤症状皮疹，口腔溃疡溃疡 ，口腔念珠菌，生殖器溃疡溃疡 肠肠胃恶恶心，呕吐，腹泻 神经经系统统脑脑脊髓炎，横肌脊髓炎，神经经病 血液淋巴细细胞减少，中性白细细胞减少，中性粒细细胞 减少，非典型的淋巴细细胞、血小板减少 艾滋病的 临床症状 56 很少有其它临床症状或体征 机体内HIV病毒载量维持较低水平 细胞被激活 5.4.2 HIV潜伏期 从HIV感染到艾滋病病人的潜伏期约为1012年 潜伏期的具体表现潜伏期的具体表现 艾滋病的 临床症状 57 静止的 记忆细胞长期存在于机体内 静止的带有前病毒的 细胞长期存在于机体 内 HIV携带者若 细胞数一直维持较高的水平， 将不会发展为AIDS 艾滋病的 临床症状 58 5.4.3艾滋病期 (1)艾滋病期的具体表现 机会性感染几率升高，出现各种症状或体征 细胞的下降与临床症状的出现有明显的正比 关系 细胞耗竭，免疫应答出现崩溃 细胞数量显著下降，免疫系统严重紊乱 不加干预，两年内死亡 艾滋病的 临床症状 59 病毒穿膜 合体细胞的形成 使得病毒在细胞之间完成传递， 从而使病毒逃过体液免疫， 并导致更多的 细胞被破坏 （2）细胞减少的机制 60 细胞毒性 T细胞介导的细胞毒作用， 使得受感染的细胞被自身免疫系统清除。 游离的gp120结合CD4抗原 使没有受到感染的 细胞看起来像感染细胞， 经由补体介导的溶解作用而被清除， 导致未感染HIV的 细胞的减少。 61 62 63 64 65 5.4.4 HIV的实验室检测 1、实验室检测方法 检测病毒本身：HIV抗原检测；HIV核酸检测；HIV 病毒分离培养 检测病毒抗体：HIV抗体的检测 检测患者的免疫功能：T细胞亚群的检测 其它辅助检查：血细胞计数；肝肾功能等血清指标 HIV机会性感染的检查 艾滋病的 临床症状 66 2、 HIV抗体的检测 双抗原夹心法 (金标法） 加样孔 小圆孔（S区） 判定结果区 窄长形凹陷区, T为检 测线的位置，C为对照线的位置。 采血器具：采血针、酒精、棉球。 采血部位：指尖或耳垂。 采血方法：先用酒精棉球消毒采 血部位和采血针，然 后采取。 注意：第一滴血要弃去，用第二、 三滴血做检测。血滴直接滴入加样 孔，或先吸入洁净的吸管，然后滴 入加样孔。 艾滋病的 临床症状 67 观测结果： 加样后分钟内观 察结果 试纸上只出现一条红线 （对照线）为阴性结果； 试纸上出现两条红线， （对照线和检测线）为 阳性结果； 试纸上未出现红线，表示 测试实验失败，请另取卡 重新检测。 68 5.5.1 AIDS的治疗 1、 抗病毒化学药物治疗 从1987年第一个抗HIV病毒药问世以来，人 们 一直致力于治疗AIDS药物的研发，但至今 仍无 法根治AIDS，却可以成功的延长HIV感染者 及 AIDS患者的生命。 5.5 艾滋病的治疗与预防 艾滋病的治 疗与预防 69 (1)HIV(1)HIV药物的研发策略药物的研发策略 HIV的繁殖过程大致可以分为以下几个步骤： 吸附、穿入、脱壳、早期蛋白合成、病毒基因核酸的复制 、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放。 其中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是关键步骤 ，需要某些特异性酶参与。目前筛选抗HIV药物的焦点集 中于寻找这些特异性酶的抑制剂。 艾滋病的治 疗与预防 70 HIV生命周期各阶段防治措施 ： 病毒结合抑制剂 病毒细胞聚变抑制剂 病毒脱壳抑制剂 逆转录酶（Reverse Transcriptase，RT）抑制 剂 整合酶抑制剂 基因表达抑制剂 蛋白酶抑制剂 葡糖苷酶抑制剂 艾滋病的治 疗与预防 71 （2）抗HIV的化学药物 目前，美国FDA批准使用的共有23个抗HIV药 物，包括以下四类： 核苷类逆转录酶抑制剂 （nucleoside analogs，NRTIs） 非核苷类逆转录酶抑制剂 （non-nucleoside analogs，NNRTIs） 蛋白酶抑制剂 （potease inhibitor，PIs） 融合抑制剂 艾滋病的治 疗与预防 72 英文名中文名商品名 Zidovudine(ZDV或 AZT) 齐多夫定克度、立妥威 Didanosine(ddI)去羟基苷惠妥滋 Zalcitabine(ddC)扎西他宾双脱氧胞苷 Stavudine(d4T)司他夫定赛瑞特 Lamivudine(3TC)拉米夫定 贺普丁、益平 维 Abacavir(ABC)阿巴卡韦赛进 Combivir(AZT+3TC ) -双汰芝 Trizivir(AZT+3TC+ ABC) -三协维 核苷类逆转录酶抑制剂 艾滋病的治 疗与预防 73 英文名中文名商品名 Nevirapine(NV P) 奈韦拉平维乐命 Delavirdine(DL V) 地拉韦定- Dfavirenz(EFV ) 依费韦伦施多宁 非核苷类逆转录酶抑制剂 艾滋病的治 疗与预防 74 英文名中文名商品名 Saquinavir(SGC或 HGC) （软胶囊）沙奎那 韦 - （硬胶囊）沙奎那 韦 Indinavie(IDV)茚地那韦佳息患 Ritonavir(RTV)利托那韦- Nelfinavir(NFV)奈非那韦- Lopinavir/ritonavir洛匹那韦/利托那韦- 蛋白酶抑制剂 艾滋病的治 疗与预防 75 上述四大类药物的研发经历了多个阶段： 20世纪80年代单一用药，毒副作用大，易出现抗药 突变株而出现耐药性； 20世纪90年代中期蛋白酶抑制剂（PIs）进入了临床 ，开创了“鸡尾酒疗法”； 最近几年的临床实践表明，最行之有效的治疗是联合 使用多种抗HIV药物，即高效抗逆转录病毒治疗（ high active anti-retroviral therapy，HAART）。 艾滋病的治疗与预防 76 2、 免疫治疗 （1）增强抗HIV-1非特异免疫反应 被动免疫 过继细胞免疫 抗TNF-抗体 艾滋病的治 疗与预防 77 （2）治疗性疫苗 目前研究较广的为remune疫苗 remune能抑制抗病毒治疗后的病毒数量反 跳 艾滋病的治 疗与预防 78 (3) 细胞因子 白细胞介素2（IL-2） 白细胞介素10（IL-10） 白细胞介素12，15，16，7 干扰素（IFN） 艾滋病的治 疗与预防 79 (4) 集落刺激因子 生长因子（GFs） 多核细胞集落刺激因子（G-CSF） 多核-巨噬细胞集落刺激因子（GM- CSF） 艾滋病的治 疗与预防 80 (5)计划性中断抗逆转录病毒治疗（STI法 ） STI法：在HAART治疗过程，采用短期中断给药 ，再恢复给药，这种断断续续的进行HAART治疗 ，可恢复或