2010版乙肝防治指南解读与adv联合治疗课件

中国慢性乙型肝炎防治指南 2010年更新版解读 国内外慢性乙肝指南陆续更新 本次指南更新的背景 n为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，2005年 国内有关专家制定了慢性乙型肝炎防治指南。 n近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研 究取得了很大进展，为此，2010年12月推出了2010 年版中国慢性乙型肝炎防治指南 更新后的指南特点 n与2005年指南比较，2010年更新版表达更简洁， 条理更清晰，对抗病毒治疗和核苷(酸)类似物耐 药更重视，对特殊情况的处理更具临床操作性 本次指南更新的大致内容 n病原学 n流行病学 nHBV感染的自然史 nHBV感染的预防 nHBV感染的诊断 nHBV感染的治疗 流行病学 nHBV感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV ，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万 人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。 n2006年流行病学调查，我国1-59岁人群HBsAg携带 率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据 此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人， 其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。 人群HBsAg携带率下降 5岁以下人群HBsAg阳性率降至1%以下 Liang XF, et al. Vaccine 2009; 27 : 65507 这些数字的变化反映了中国慢性乙型肝炎控制的最新的结果，也是一个伟大 的成就，中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区 本次指南更新的大致内容 n病原学 n流行病学 nHBV感染的自然史 nHBV感染的预防 nHBV感染的诊断 nHBV感染的治疗 自然史 n婴幼儿期HBV感染的自然史 n 免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和 再活动期 n自发性HBeAg血清学转换 l 出现在免疫清除期，年发生率约为2%-15% l HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%-1.0%发生HBsAg清除 n肝硬化和原发性肝细胞肝癌的危险因素 n肝硬化的年发生率为3%-6%，与持续高病毒载量呈正相关， HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的 危险因素 n HCC的高危因素：肝硬化、HBeAg阳性和/或HBV DNA 2,000 IU/mL（相当于1.0E4拷贝/mL）(显著危险因素)、年龄大、男 性、ALT水平高、HCC家族史等。但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要 本次指南更新的大致内容 n病原学 n流行病学 nHBV感染的自然史 nHBV感染的预防 nHBV感染的诊断 nHBV感染的治疗 HBV感染的预防 n本次指南侧重了“预防为主”的内容，其中乙肝 预防措施包括 n 乙肝疫苗接种 n 传播途径预防 n 意外暴露HBV后预防 n 对患者和携带者的管理 乙肝疫苗接种 n乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿， 15岁以下未免疫人群和高危人群 n对低应答或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如20 g) 和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2 次接种3针乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs， 如仍无应答，可接种一针20 g重组酵母乙型肝炎疫苗 本次指南更新的大致内容 n病原学 n流行病学 nHBV感染的自然史 nHBV感染的预防 nHBV感染的诊断 nHBV感染的治疗 HBV感染的治疗 n治疗的总体目标 n抗病毒治疗的适应证 n核苷(酸)类似物治疗的相关问题 n抗病毒治疗的推荐意见 治疗的总体目标 n “最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及 肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及 其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间 ” n （删除了2005年指南中“或消除HBV”） 抗病毒治疗的一般适应证 明确抗病毒治疗适应证，避免过度治疗 n慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗 炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治 疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行 规范的抗病毒治疗 抗病毒治疗的一般适应证 （1）HBeAg +, HBV DNA105 拷贝/mL （104 IU/mL） HBeAg-, HBV DNA 104 拷贝/mL （103 IU/mL） (2) ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN，TB40岁者，也应考虑抗病毒 治疗 (III) n对ALT持续正常但年龄较大者(40岁)，应密切随访， 最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4， 或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治 疗(II) n动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议 行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III) HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证 n代偿期肝硬化 nHBeAg+:HBV DNA 104拷贝/mL (103 IU/mL) nHBeAg-: HBV DNA 103拷贝/mL (102 IU/mL) nALT正常或升高 n失代偿期肝硬化 n只要能检出HBV DNA n不论ALT或AST是否升高 n建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗 病毒治疗 抗病毒治疗药物 核苷(酸)类似物 n拉米夫定 n阿德福韦酯 n恩替卡韦 n替比夫定 n替诺福韦酯 干扰素类 IFN -2a IFN -2b IFN -1b PEG-IFN -2a PEG-IFN -2b 核苷(酸)类似物治疗的相关问题 首次提出优化治疗的策略: n优化治疗就是根据病人的基线状况、早期应答情况对治疗 进行适当的调整，以达到提高疗效为目的 n对提高病人的依从性、预防耐药、缩短疗程、提高疗效和 降低医疗费用极为重要 n优化治疗是在总结国内外大量研究数据的基础上制订出来 的，充分考虑了患者的利益和医生的用药经验，符合中国 国情，此次被纳入指南，意义重大 优化治疗的策略 n优化治疗策略重要的一点就是优选药物，即根据病 人治疗前的病毒水平和治疗半年的应答情况来选药 用药 n如，拉米夫定治疗半年后病毒转阴，则可继续坚持 ；病毒没有阴转，则应及时换药或联合阿德福韦酯 治疗，以提高治疗效果 优化治疗可以兼顾疗效和费用 n以不同人群治疗前的病毒水平进行分类，定期监测， 综合考虑疗效、安全性和花费来选药，一方面可以有 效提高治疗效果，另一方面降低治疗花费，后者也是 影响长期治疗的硬指标 抗病毒治疗须提高依从性 n用药剂量 n使用方法 n是否有漏用药物 n是否自行停药 确保患者已经了解随意停药可能导致的风险， 提高患者依从性 “长期抗病毒治疗” 是慢性乙肝治疗的关键 抗病毒治疗推荐意见 n提出慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3-6个月 进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗 病毒治疗适应证，可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗。 对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正 常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗 病毒治疗 n明确乙肝停药标准，突出可操作性 HBeAg+ CHB应用NA的停药标准 n在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、 HBeAg 血清学转换后 n再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个 月)仍保持不变 n且总疗程至少已达2年者，可考虑停药 n但延长疗程可减少复发 HBeAg- CHB应用NA的停药标准 n在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后， n至少在巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6 个月)仍保持不变 n且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。 n由于停药后复发率较高，可以延长疗程。 核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗 n严格掌握治疗适应证 n谨慎选择核苷(酸)类药物 n治疗中密切监测、及时联合治疗 n尽量避免单药序贯治疗 n一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 n拉米夫定，替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，加用阿德福韦酯联 合治疗 n对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗，亦 可换用恩替卡韦 n对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但 应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用 特殊情况的处理 nNAIFNs, IFNs NA n应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 nHBV/HCV 合并感染患者的治疗 nHBV和HIV合并感染患者的治疗 n乙型肝炎导致的肝衰竭 n乙型肝炎导致的HCC n肝移植患者 n妊娠相关情况处理 n儿童患者 慢性乙型肝炎治疗一般流程图 抗乙肝病毒药物的联合治疗研究进展抗乙肝病毒药物的联合治疗研究进展 阿德福韦酯与其它抗乙肝病毒药物阿德福韦酯与其它抗乙肝病毒药物 的联合治疗的联合治疗 n阿德福韦酯与拉米夫定的联合治疗 n阿德福韦酯与长效干扰素的联合治疗 n拉米夫定单药治疗的高耐药率 n耐药程度 1000倍 n与 FTC, LdT 和 Clevudine存在交叉耐药 nLVDR HBV 对阿德福韦酯敏感，但对 恩替卡韦敏感度下降8倍 n变异后拉米夫定临床疗效欠佳 HBV DNA 水平复升 ALT水平升高（包括急性恶化） 血清转换率降低 肝脏组织学改善退步 拉米夫定对HBV的基因型耐药 EPIVIR-HBVEPIVIR-HBV Prescribing Information, 2004, GlaxoSmithKline Prescribing Information, 2004, GlaxoSmithKline Locarnini S. et al. Antiviral Therapy (2004) 9:679-693Locarnini S. et al. Antiviral Therapy (2004) 9:679-693 Fung and Lok. Antivir Ther. 2004;9:1013-1026Fung and Lok. Antivir Ther. 2004;9:1013-1026 Karayiannis P. J. Antimicrob. Chemother. 2003; 51:76185Karayiannis P. J. Antimicrob. Chemother. 2003; 51:76185 Chang TT et al. Antivir. Ther. 2000; 5(suppl. 1):44AChang TT et al. Antivir. Ther. 2000; 5(suppl. 1):44A 20%20% 38%38% 49%49% 66%66% 69%69% 0%0% 20%20% 40%40% 60%60% 80%80% 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 拉米夫定拉米夫定疗疗程（年）程（年） 100%100% 耐耐药药率率 拉米夫定基因耐药可导致肝炎活动 Lok AS et al.Gastroenterology,2003 ;125(6) :1714-22. 0% 10% 20% 30% 40% 0年第1年第2年第3年第4年第5年 肝炎活动患者比例(%) 不存在拉夫米定基因耐药存在拉夫米定基因耐药 肝炎活动：ALT3ULN 野生型 (n=221) YMDD变异 (n=209) (49%) 随机化之后的时间 (月) 0 5 10 15 20 25 061218243036 出现病毒变异将导致疾病继续进展 疾病进展 的患者% 安慰剂 (n=215) YMDD变异 野生型 安慰剂 5% 13% 21% Liaw et al, NEJM 2004 阿德福韦酯和其它核苷（酸）类似物无交叉耐药 LAM ETV LdT FTC 阿德福韦酯 V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V YMDD突变株的选择可能会影响将来的治疗选择 Yang et al Hepatology 2003;38:705A；Lai et al Hepatology 2003; 38:262A Colonno et al 43rd ICAAC; Abst #V-786；Leung et al Hepatology 2001; 34: 349A 恩替卡韦/替比夫定和拉米夫定具有相同的基因耐药位点 体外研究结果表明，阿德福韦酯和拉米夫定不具有交叉 耐药性，故拉米夫定耐药病毒株不存在阿德福韦酯耐药 理论上： 拉米夫定耐药病毒株应不存在阿德福韦酯耐药 阿德福韦对HBV的基因型耐药 n阿德福韦耐药在核苷初治患者中 出现慢, 但随治疗时间的延长迅 速加快 n在拉米夫定失效的患者中很早观 察到较高的耐药 n主要的基因变化: N236T A181V/T n耐药程度 1000copy/1000copy/mlml 继续单药治疗继续单药治疗 并进行监测并进行监测 选择核苷类药物开始治疗选择核苷类药物开始治疗 1212周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答* * 中华传 染病杂志2009 ALTALT升高升高 和和HBV DNAHBV DNA 1010 7 7 拷贝拷贝/ /毫升的毫升的HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者 阿德福韦酯与其它抗病毒药物的联合治疗阿德福韦酯与其它抗病毒药物的联合治疗 n阿德福韦酯与拉米夫定的联合治疗 n阿德福韦酯与长效干扰素的联合治疗 联合治疗是否能提高疗效, 尤其是HBsAg消失率 哪种NUC和长效干扰素联合协同效应最好 哪种联合方式疗效最好 EASL指南对于NUC+IFN联合的建议 nPEG干扰素与替比夫定联合治疗可加重药物的外周神经毒性作用，临床应避免此类联用 n当前关于 NUC 与长效干扰素联合治疗的疗效和安全性证据还比较有限，未能形成明确的 推荐意见 EASL.J Hepatol 2009;50:227242. Outcome in Telbivudine Containing Treatments CLDT600A2406Clinical Trial Database Monotherapy (n = 3500) Combination (n = 48) Monotherapy (n = 53) PN SAEs, n (%)9 (18.80)2 (3.80)10 (0.28) Mean time to onset of SAEs, mos (range) 4.5 (2-6) 7.0 (4-10) 14.0 (4-25) Improvement of SAE at last follow-up, n/N (%) 6/9 (67)2/2 (100)9/10 (90) PN n-SAEs, n (%) 8 (16.70) NR 5 (0.42)* 派罗欣+ADV：初始联合治疗 n=45 ADV PEG-干扰素 -2a 04828872 B Takkenberg et al. EASL 2009 abstract 15 144 PEG-干扰素 a-2a (180mg/周) 和ADV(10mg/天)联合治疗48周, 停药随访96周 HBsAg消失率和转换率分别达到22%和17% IFN+ADV 15 % 17 % 22 % 13 % 17 % 17 % 72%（ 0.55） 99%（ 2.4） 072 周 派罗欣联合ADV治疗随访240周研究 92例慢性乙肝患者，其中44例为HBeAg阳性，48例为阴性乙肝 240 周 治疗患者的HBV DNA水平 20,000 IU/mL，转氨酶升高( 10ULN) B Takkenberg, et al. 2009 AASLD poster. 48 周 HBsAg消失 n/N(%) 总体 HBeAg阳性HBeAg阴性 治疗结束时 9/68 (13%) 5/30 (17%) 4/38 (11%) 随访结束时(72周)9/66 (14%) 4/30 (13%) 5/33 (15%) 长期随访结束后(240周)13/66 (20%) 4/30 (13%) 9/33 (27%) 派罗欣联合ADV治疗HBsAg消失率高 IFN+ADV Peginterferon Alpha-2b Plus Adefovir Induce Strong cccDNA Decline and HBsAg Reduction in Patients With Chronic Hepatitis B Karsten Wursthorn，et al. HEPATOLOGY 2006;44:675-684 The aim of this study was to determine changes in intrahepatic cccDNA in patients with chronic hepatitis B (CH-B) during 48 weeks of antiviral therapy and its correlation to virological, biochemical, and histological parameters. Twenty-six HBsAg-positive CH-B patients received combination treatment with pegylated interferon alpha-2b (peg-IFN) and adefovir dipivoxil (ADV) for 48 weeks. Paired liver biopsies from before and at the end of treatment were analyzed for intrahepatic HBV-DNA. 佩乐能联合ADV治疗慢乙肝， 有效降低肝内cccDNA和血清HBsAg水平 目的：研究48周治疗后肝内cccDNA的变化及其与病毒学，生化和组织学变化的关系 26例CHB患者接受Peg-IFN+ADV治疗48周 治疗前后的配对肝活检标本分析肝内HBV DNA 48周治疗疗效总结 结论：48周Peg-IFN-2b + ADV 治疗有效降低肝内cccDNA,HBcAg 和HBsAg阳性肝细胞减少，血清HBsAg滴度下降。 ADV和派罗欣序贯治疗HBeAg阴性CHB ADVPEG IFN序贯治疗HBeAg- CHB (n=20) R. Moucari,.et al.Journal of Viral Hepatitis, 2010,May 17 20w4w44w ADV ADV+ PEG-IFNPEG-IFN 随访 20w 44w 68w 92w 116w The aim of this study was therefore to evaluate the impac