人卫版药剂学第七版 制剂设计ppt课件

单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 第八章第八章 药物制剂的设计药物制剂的设计 如何设计 ？ 1. 创新药物研发中的制剂设计 4 主要内容 2. 药物制剂设计的基础 3. 处方前研究 4. 药物制剂的优化 第一节 创新药物研发中的制剂设计 药物研发的漫长之路 发现发现 探索研究探索研究 充分研究充分研究 注册注册 大量候选 药物的合 成 项目组 与计划 化合物 合成 早 期案 例性 研究 候选 化合 物 制剂开 发 动物 安全 性研 究 筛选 20-30健康志 愿者研究I期 候选药物测试300 患者 (III期) 100患者研 究(II期) 临床数临床数 据分析据分析 n剂型与效应关系： 药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其进 入体内的形式和作用过程密切相关。 剂量生物效应 剂量剂型=生物效应 n制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。 n创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究： 发现 靶点 确认 靶点 高通量 筛选 优化先导 化合物 确定候选 化合物 临床前 研究 临床 研究 上市后 研究 化合物库的 成药性评价 先导化合物 成药性优化 候选化合物的 处方前研究 处方和制剂 工艺 确定上市 剂型和处方 改良制剂/仿 制产品研究 开始制剂设计 进入制剂开发后，关键： l根据临床用药的需求设计适宜的给药 途径和剂型。 l确定给药途径和剂型后，主要内容： 进一步设计和筛选合理的处方和工艺。 QbD：Quality by Design 制剂设计的基本原则 安全性(safety)； 有效性(effectiveness)； 可控性(controllability)； 稳定性(stability)； 顺应性(compliance)； 制剂的设计能够提高药物 治疗的安全性，降低毒副作 用和刺激性。 抗癌药物紫杉醇- Cremophor作增溶剂、丙二 醇作溶剂 缓释制剂病人和医护人员对所用药 物的接受程度(Acceptance) 注射疼痛 u 药品本身 u 给药途径 u 药物剂型 u应增强药物治疗的 有效性 p 稳定性是安全性、有效性 的前提和保障 p 物理、化学、生物有效性 p影响因素实验、加速试验 、长期试验 p 质量源于设计理念 p剂型和处方设计伊始 ，就考虑确保质量的 要求 二、制剂的给药途径的确定 不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药物 的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。 根据临床用药目的确定给药途径 l眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用 l不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药 ：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。 1. 口服给药-特点 胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗 具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点 起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产生 较大波动。 1. 口服给药-剂型设计要求 在胃肠道内吸收良好；固体制剂 避免胃肠道的刺激作用； 克服首过效应； 具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小 适于特殊用药人群，如老人、儿童 2. 注射给药-特点 药效迅速、生物利用度高、iv 适用于不宜口服的药物 适用于不宜口服的病人 产生局部定位作用 靶向、长效 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高 无针注射剂 2. 其他给药途径 经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循环 作用于全身。 肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。 第三节 处方前研究 n处方前研究（preformulation）：在制剂研究阶段，首先 对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列研 究，统称为处方前研究。 n目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依 据。 n可穿插在新药研究的不同阶段开展，现倾向于在先导化合物 优化或确定候选化学物的同时，开展一部分处方前研究。 n已知化合物进行新制剂或改良制剂，可通过文献或数据库获 得有关参数。 一个药物从合成到最后上市，大致经历： 药理活性的筛选 初步药理学及分析方法研究 处方前工作（preformulation） 处方与制备工艺研究 临床前研究 临床研究 申报工作 处方前设计的基本程序 确定及修改处方设计及工艺设计方案 化学结结构 光谱谱及色谱谱特征 晶型 光学异构体 溶解性 解离性质质 稳定性 分配性质 吸收性质 动物药动学 粉体学性质 辅料相互作用 全 新 药 物 已知药物 资料调研分析方法选择 针对剂型及制剂的特别项目研究 化合物理化性质测定 1 原料药的固态性质 2 稳定性和配伍研究 3 处方前生物药剂学研究 4 一、化合物的物理化学性质测定 n为什么系统表征？ 化合物的理化性质（溶解度、油水分配系数等）是影响其在 体内作用的重要因素 影响制剂设计（制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料、 制剂技术或工艺） 解离常数pKa 溶解度 分配系数 固有溶出速率 1.解离常数pKa 药物的pKa影响弱酸弱碱药物的溶解度以至吸收 pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选 用合适的盐，以提高制剂稳定性。 药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可 以用Handerson-Hasselbach方程表示 弱酸性药物 pH=pKa + lgA-/HA 弱碱性药物 pH=pKa + lgB/BH+ 2.溶解度 药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶出 以至吸收，在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶 液剂 对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合 于各种给药途径。 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药 剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂） ，但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。 平衡溶解度的测定曲线 C 0 0 S0 S A 3.油水分配系数 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主 要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油 相和水相中的比例。 P = 在油相中药药物的质质量浓浓度 在水相中药药物的质质量浓浓度 n一般采用lgP作为参数， lgP值越高，说明脂溶性越强。2-3 在胃肠道较易吸收。 n采用摇瓶法测定将药物加入水和正辛醇的两相溶液中(其 中正辛醇需要用水溶液饱和24小时以上)，充分摇匀，达到 分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。 溶剂系统选择 n可选择油、水相互溶解度比较小的有机溶剂，在处方设计 中多选择正辛醇，其溶解度参数21.07(J/cm3)1/2与生物 膜的整体的很接近，因此正辛醇是常用于求分配系数时 模拟生物膜相的溶剂。 n但实际测定中容易产生乳状液不好分离，影响准确测定， 因而可改用其他溶剂，如选择正己烷、氯仿等作为模拟生 物膜相的溶剂。 4.固有溶出速率 固有溶出速率(intrinsic dissolution rate)-药物从固体 表面进入溶出介质的速度。 当固定固体表面积保持不变，所测得的单位面积的溶出速率 即为固有溶出速率。 测定方法-将200mg的原料药压成一个直径为1.3cm的圆片， 在溶出介质中以一定的转速旋转，测定溶出介质中药物浓度 ，计算溶出度。 n（一）盐型 n（二）多晶型 n（三）吸湿性 n（四）粉体学性质 二、原料药的固态性质 1.盐型 2.多晶型 n多晶型（polymorphism）指同一化合物的晶体在固态时具有 两种或两种以上的空间排列和晶胞参数。 n多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构 不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大 小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解 度、溶出速度以及化学稳定性等。 3.吸湿性 n能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性 （hygroscopicity） n通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度 （relative humidity，RH） n药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于 其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物 随空气中的RH的增加缓缓吸湿。 n药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置， 并且选择宜的包装材料及密封容器。 n可以通过测定药物的平衡吸湿曲线评价 n将药物置于已知相对湿度的环境中进行吸湿性实验，在一定 的时间间隔后，将药物取出，测定吸水量(增重)。 n通常在2580%的相对湿度下放置24小时，吸水量0.2%-2%， 称为微吸湿；小于15%为一般吸湿；大于15%是极易吸湿。 4.粉体学性质 n药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面 积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。 n专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体 制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要， 形成了专门的学科，即粉体学。 三、稳定性和配伍研究 （一）药用化合物的稳定性 n在有效期内保持稳定 n在溶液中-可在不同pH值条件考察降解情况，估算出最适 pH值，并决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存 n固态-采用加速试验法考察降解情况 n光敏性药物-可放置在强光下以测定光敏性 （二）辅料的配伍研究 n固体制剂的配伍研究 考察辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化学稳定性是否有影响，常 用热分析法。 n液体制剂的配伍研究 建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择 其最稳定的pH值和缓冲液。 注射剂的配伍，一般是将药物置于含重金属（同时含有或不含螯合剂） 或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，以考察药物和辅料对 氧化、曝光和接触重金属时的稳定性。 对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的 配伍。 四、处方前生物药剂学研究 n新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物药剂学和体 内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。 n药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药 效。 n药物的吸收 n生物药剂学分类系统 n侯选化合物的药代动力学 (一) 药物的吸收 n Absorption-药物从给药部位进入血液循环的过程。 n 作用于全身的药物，药物的吸收是体内药效作用的前提。 n预测口服吸收 体外细胞模型：如Caco2细胞模型 体外组织模型：离体肠囊、肠环、肠灌注模型 （二）生物药剂学分类系统 n根据药物在水中的溶解度(solubility)及经胃肠道的透过性 (permeability)将口服药物分为四类: 第一类：高溶解度