课件药品注册管理办法

近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代 药药 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡 177人（美） 1937 磺胺酏（y）剂事件，口服死170人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器 官男性化（美） 19541956 有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法) 19591961 反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生200010000 人，（德、西欧） 1950s四环素广谱抗菌口服药造成 “四环素牙” 药品注册管理法制化的发展 （一）20世纪上半叶，基本无药品注册管理制度 1937年美国“磺胺酏剂事件“始末 1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯 (HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶 媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂， 未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全 部进入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是许可 新药未经临床实验便进入市场的。到这一年的910月间， 美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加， 共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上 世纪影响最大的药害事件之一。1937年的“磺胺酏剂事件”促 使美国国会通过食品、药品和化妆品法 (Food,Drugs,and Cosmetic Act,简称FDCA,1938)，对西方 药学产生了重大影响。 “反应停”灾难 （20世纪50年代和60年代） 20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它 能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安 眠作用。这药名叫“反应停”（即酞胺哌啶酮译注 ）。它由美国开发，1957年首次被用处方，后来在 欧洲也可以买到。 被反应停夺去胳膊的孩子们 “反应停”灾难 到了1960年，医 生们对很多新生儿四肢 缩短和其他畸形的善开 始产生警觉。究其原因 是孕妇服用了“反应停” 。该药在1961年被禁 用，但当时全世界约有 8000名婴儿已经受害 。 经过很长一段时间法律的上的交锋，开 发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失 。“反应停”在出售之前，并未仔细检验其可能 产生的副作用。 “反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。 它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须 经过彻底检验，尤其是用于孕妇的药物。 并非每一位服用过“反应停”的母亲生育的 都是残疾婴儿。但由于出现的概率是如此之 高，其后果如此之惨痛，以至这种危险一旦 为人们所知，该药便立即被停止出售。现在 ，医药公司对试验新药已倍加小心。 （二）20世纪60年代开始将药品注册纳 入法制化管理 1、定义新药，明确药品注册范围； 2、明确新药注册集中于中央政府卫生行政部 门（或有关部门）专门机构负责审批注册； 3、规定申请和审批程序； 4、规定申请者必须提交的研究资料； 5、制定各项试验研究指南； 6、实行GLP(药物非临床实验质量管理规范)和 GCP(药物临床实验质量管理规范) 7、规定已在国外上市而未曾在本国上市进口 药品，按新药对待 （三）20世纪90年代药品注册管理的 进展 新药审评工作标准化、规范化发展 建立了ICH（International Conference on Harmonization of Technical for Registration of Pharmaceuticals for Human Use） 人用药品注册技术要求国际协调会 将新药的经济学研究列入注册规定范围 一、我国新药注册管理的发展一、我国新药注册管理的发展 闭关-开放 分散-集中 粗放式行政管理-法制化科学管理 78年：新药管理办法 84年：药品管理法 99年：新药审批办法 02年：药品注册管理办法及附件 国家食品药品监督管理局令 第28号 药品注册管理办法于2007年6月18日经国 家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布， 自2007年10月1日起实施。 局长：邵明立 二00七年七月十日 一、药品注册管理办法章节设置 新办法（15章，177条 ） 第一章 总则（9条） 第二章 基本要求（20 条） 第三章 药物的临床试 验 （15条） 原办法（章， 条） 第一章 总则（6条） 第二章 药品注册的申 请 （8条） 第三章 药物的临床前 研究 （8条） 第四章 药物的临床试 验 （3节24条） 第一节：基本要求 第二节：实施前的要 求 第三节：临床试验的 管理 第四章 新药申请的申 报与审 批（3节28条） 第一节：新药临床试 验 第二节：新药生产 第三节：新药监测期 第五章 仿制药的申报 与审批 （11条） 第五章 新药的申报与审批 （5节43条） 第一节：基本要求 第二节：新药临床试验的 审批 第三节：新药生产的审批 第四节：新药监测期的管 理 第五节：新药的技术转让 第六章 已有国家标准药品 的申报与审批（10 条） 第六章 进口药品的申 报与审 批（2节21条） 第一节：进口药品的 注册第二节：进口药品分包 装 的注册 第七章 非处方药的申 报 （5条） 第八章 补充申请的申 报与 审批（10条） 第九章 药品再注册（ 8条） 第十章 药品注册检验 （8条） 第七章 进口药品的申报 与审批 （18条） 第一节：进口药品的注 册 第二节：进口药品分包 装的注 册 第八章 非处方药的注册 （11条） 第九章 药品的补充申请 与审批 （9条） 第十章 药品的再注册（8 条） 第十一章 药品注册检验 的管理 （9条） 第十一章 药品注册标准 和说 明书（3节10 条） 第一节：药品注册标 准 第二节：药品标准物 质 第三节：药品名称、 说明 书和标签 第十二章 时限（8条） 第十三章 复审（5条） 第十四章 法律责任（ 11条） 第十五章 附则（7条） 第十二章 药品注册标准 的 管理（3节13条 ） 第一节：基本要求 第二节：药品试行标准 的转正 第三节：药品标准物质 的管理 第十三章 药品注册的时 限和一 般规定（25条） 第十四章 复审（3条） 第十五章 法律责任（8条 ） 第十六章 附则（4条） 临床试验注册程序： 申请人提出申请报送资料申请人提出申请报送资料 省局形式审查省局形式审查 受理通知书受理通知书 省局：省局： 研制情况、原始资料现场核查；研制情况、原始资料现场核查； （3030日）日） 申报资料初审、提出审查意见；申报资料初审、提出审查意见； 生物制品抽生物制品抽3 3批样品；批样品； 向药检所发出注册检验通知；向药检所发出注册检验通知； 国家药审中心审评（国家药审中心审评（9090日）日） 申请人申请人 药检所生物制品样品检验，药检所生物制品样品检验， 标准复核（标准复核（6060日）日） 不予受理通知书不予受理通知书 不符合规定不符合规定 5 5日内日内 申请人补充资料（申请人补充资料（4 4个月）个月） 不完善不完善 国家局审批（国家局审批（2020日）日） 药物临床试验批件药物临床试验批件 不符合规定不符合规定 符合规定符合规定 审批意见通知件审批意见通知件 符合规定符合规定 申报新药生产注册程序： 申请人提出申请报送资料申请人提出申请报送资料 省局形式审查省局形式审查 不予受理通知书不予受理通知书 受理通知书受理通知书 不符合规定不符合规定 省局：省局： 临床试验、原始资料现场核查；临床试验、原始资料现场核查； （3030日）日） 申报资料初审、提出审查意见；申报资料初审、提出审查意见； 抽抽3 3批样品（生物制品除外）；批样品（生物制品除外）； 向药检所发出标准复核通知；向药检所发出标准复核通知； 药检所质量标准复核（药检所质量标准复核（6060日）日） 国家药审中心审评（国家药审中心审评（150150日）日）申请人补充资料（申请人补充资料（4 4个月）个月） 申请现场检查（申请现场检查（6 6个月内）个月内） 不完善不完善 不符合规定不符合规定 国家局审批（国家局审批（2020日）日） 不予批准，发不予批准，发审批意见通知件审批意见通知件 符合规定符合规定 国家认证中心现场检查（国家认证中心现场检查（3030日内）日内） 核定工艺，抽样核定工艺，抽样1 1批（生物制品批（生物制品3 3批）批） 药检所样品检验药检所样品检验 （3030日）日） 国家药审中心国家药审中心省局省局 1010日内日内 国家局审批（国家局审批（2020日）日） 5 5日内日内 符合规定符合规定 1010日内日内 申请人申请人 1010日内日内 申报仿制药注册程序： 申请人向省局提出申请申请人向省局提出申请 报送资料和生产现场检查申请报送资料和生产现场检查申请 省局形式审查省局形式审查不予受理通知书不予受理通知书 不符合规定不符合规定 受理通知书受理通知书 符合规定符合规定 省局：研制情况、原始资料现场核查；省局：研制情况、原始资料现场核查； 根据工艺、标准进行生产现场检查；根据工艺、标准进行生产现场检查； 抽连续生产的抽连续生产的3 3批样品；批样品； 通知药检所进行样品检验；通知药检所进行样品检验； 申报资料初审、提出审查意见；（申报资料初审、提出审查意见；（3030日）日） 5 5日内日内 国家药审中心审评国家药审中心审评 药检所样品检验药检所样品检验 申请人补充资料申请人补充资料 国家局审批国家局审批 申请人临床试验申请人临床试验 批准文号批准文号 审批意见通知件审批意见通知件 申请人申请人 不符合规定不符合规定 需临床试验需临床试验 符合规定符合规定 审批意见通知件审批意见通知件 不符合规定不符合规定 符合规定符合规定 申报进口药品注册程序： 申请人向国家局提出申请申请人向国家局提出申请 报送资料、样品和相关证明文件报送资料、样品和相关证明文件 国家局形式审查国家局形式审查 符合规定符合规定 不予受理通知书不予受理通知书 不符合规定不符合规定 中检所组织样品检验（中检所组织样品检验（5 5日）日） 现场核查现场核查 必要时必要时 口岸所注册检验（口岸所注册检验（6060日）日） 中检所组织技术审查（中检所组织技术审查（2020日）日） 复核标准、检验报告、复核意见复核标准、检验报告、复核意见 国家药审中心技术评审国家药审中心技术评审 申请人申请人 受理通知书受理通知书 申请人补充资料申请人补充资料 必要时必要时 国家局审批国家局审批审批意见通知件审批意见通知件 不符合规定不符合规定 药物临床试验批件药物临床试验批件 符合规定符合规定 申请人完成临床试验申请人完成临床试验注册证注册证 临床试验后临床试验后 药品再注册程序： 申请人批件到期前申请人批件到期前6 6个月个月 提出申请，报送资料提出申请，报送资料 国家局资料审查国家局资料审查 进口药品进口药品 省局资料审查省局资料审查 国产药品国产药品 受理通知书受理通知书 不予受理通知书不予受理通知书 符合规定符合规定 不符合规定不符合规定 省局审查（省局审查（6 6个月）个月） 予以再注册予以再注册国家局审查国家局审查 不符合规定不符合规定符合规定符合规定 不予再注册通知不予再注册通知 不符合规定不符合规定 受理通知书受理通知书 不予受理通知书不予受理通知书 符合规定符合规定不符合规定不符合规定 国家局审查（国家局审查（6 6个月）个月） 予以再注册予以再注册不予再注册通知不予再注册通知 符合规定符合规定不符合规定不符合规定 新药申请 已有国家标准药品的申请 进口药品申请 补充申请 药品注册申请的分类 境内申请人：按照新药申请 已有国家标准药品的申请办理 境外申请人：按照进口药品申请办理 药品注册申请人（以下简称申请人） 是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该 申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构 境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构 境外申请人应当是境外合法制药厂商 境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内 的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理 办理药品注册申请事务的人员应当是相应的专业技术 人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求 药品注册申请人资格 申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品 监督管理局提出，并报送有关资料和药物实样 申请进口药品注册，申请人应当向国家药品监 督管理局提出 如何提出药品注册申请 两个以上单位共同作为新药申请人的，应当向其中 药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督 管理局提出申请 申请单位均为药品生产企业的，应当向申请制剂的 药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督 管理局提出申请 申请单位均不是药品生产企业的，应当向样品试制 现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提 出申请 如何提出药品注册申请 药物的研究 一、药物的临床前研究 （一）临床前研究内容 1、综述研究 2、药学研究： 1制备工艺、2理化性质、3纯度、4检验方 法、5处方筛选、6剂型、7稳定性、8质量标准 3、药理毒理研究 1）主要药效学研究： 2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它 作用 3）毒理学研究 （1）全身性用药的毒性试验（急性、长期） （2）局部用药的毒性试验 （3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致 癌） （4）药物依赖性试验 4）药代动力学研究 安全性评价遵循药物非临床研究质量管理规范(GLP) （二）药物临床前研究的要求 药物的临床研究 药物临床研究必须经SFDA批准后实施 。 药物临床研究包括临床试验和生物等效 性实验。 临床研究必须执行药物临床试验质量 管理规范。 药物临床研究包括：临床试验、生物等 效性试验 新药的临床试验 临床试验分为、期。 期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试 验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代 谢动力学，为制定给药方案提供依据。 病例：20-30例 期临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药 物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括 为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提 供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目 的，采用多种形式。 要求：盲法对照试验； 病例：100例 期临床试验 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益 与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充 分的依据。 要求：具有足够样本数的盲法对照试验； 病例：300例。 期临床试验也称上市后监察 新药上市后由申请人自主进行的应用研 究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下 的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者 特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给 药剂量等。 病例：2000例 期临床试验的内容应包括： 扩大临床试验 特殊对象临床试验： 针对特殊人群（小儿、孕妇、哺 乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者 ）的不同情况，设计临床试验方案 补充临床试验：重点是适应证的有 效性观察或不良反应考察 生物等效性试验 l生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法 ，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同 或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性 成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 与已生产对照药品的生物利用度比较试验。 要求：盲法或开放试验；病例：18-24例 药物临床试验场所 申请人应从具有药物临床试验资格的机 构中选择进行临床试验 临床研究用药制备和使用管理 临床试验药物应当在符合GMP(药品生 产质量管理规范)条件的车间，严格按照 GMP要求制备、提供。 申请人对临床研究用药的质量负有全 部责任。临床研究药物使用由临床研究者 负责，必须保证按研究方案使用于受试者 ；不得把药物交给任何非临床研究者。 临床研究用药物不得销售。 按时向药品监督管理部门报送资料 临床研究方案及相关资料，应按规定 在临床研究实施前报送SFDA和省级药品 监督管理局。 申请人完成每期临床试验后，应提交 临床研究和统计分析报告。 临床研究时间超过1年的，申请人每年 都应提交研究进展报告。 临床研究批文的有效时限 药物临床研究被批准后应当在3年内实施 ，逾期作废，应当重新申请。 保障受试者安全 临床研究机构和临床研究者有义务采取 必要措施，保障受试者安全。密切注意药物 不良反应，按照规定进行报告和处理。 出现大范围、非预期的药物不良反应， 或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA 或省级药品监督管理部门，可以责令暂停或 终止临床研究。 商品名：万洛 (VIOXX) 通用名：罗非昔布 (Rofecoxib) 生产厂家：默克 (Merck & Co) 药理作用：选择性环氧化酶-2 (COX-2) 抑制剂 用于治疗关节炎和急性疼痛 撤市 5 年 开发 94 98 注册 98 99 上市销售 9904 5 年 开发重点及上市理由 降低消化系统不良反应 撤市原因 严重心血管系统不良反应 万洛总销售额 US$2.5billion 4-4-(methylsulfonyl)phenyl- 3-phenyl-2(5H)-furanone 默克可能支付诉讼赔偿 US$1