呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考课件

呼吸科常见肺部感染治疗策略 的思考 张静 复旦大学附属中山医院呼吸科 2013年2月18日 2 社区获得性肺炎（CAP） 医院获得性肺炎（HAP） 慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD） 吸入性肺炎 支气管扩张合并感染 肺脓肿 脓胸 阻塞性肺炎 肺部感染主要类型 抗菌药物应用基本思路 需要用抗生素吗？ 选什么药？ 病原体及其耐药情况 患者 病情 药物 怎么用？ 疗效判断及应对 多重耐药（MDR）时代的抗菌治疗 主要内容 从感染部位彻底清除细菌 减少病人个体携带耐药菌数 治愈病人 减少耐药菌的选择性 减少耐药菌的传播 应用抗菌药物的目的 细菌性感染，方有指征使用抗菌药物 应根据病原体及药敏实验选用抗菌药物 应按照药物的抗菌活性及药代动力学选用 抗菌药物治疗方案应结合患者病情、病原 菌种类、抗菌药物特点 -上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则（试行） 抗菌药物使用的基本原则 6 获得血液、体液、组织液等阳性培养和药敏结果 前，临床医生须根据病史、症状、体征以确定感 染部位、感染性质等，来制定用药方案，称之为 经验性治疗。 肺部感染的临床特点缺乏特异性，因此经验性治 疗具有重要地位，某些情况人应积极作病原学检 查，并根据药敏选药。 经验性治疗 7 经验性治疗不等于随意用药，也 必须遵循一定的原则! 8 抵抗 感染 不良反应 吸收、分布、 代谢、排泄 耐药 杀灭 抗菌药物 患者 病原菌 抗菌药物使用思路 9 最可能的病原体及其耐药性 某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 当地耐药情况 MDR危险因素 既往耐药菌感染病史 临床病情 严重程度 免疫状态 用药限制因素（肝、肾功能） 抗生素知识 循征医学证据 经验性治疗 肺炎起病地点及病原谱 CAP HCAP HAP/VAP Morbidity and Mortality Risk of MDR Pathogens LOSHospital Charges LOS, length of stay; MDR, multidrug resistant. Craven DE. Curr Opin Infect Dis. 2006;19:153-160. 11 社区获得性肺炎（Community-acquired pneumonia，CAP ）是指在医院外所患的感染性肺实质炎症，包括具有明确 潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎, 占肺部感染的90%以上。 临床诊断依据： 新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现脓性痰 ；伴或不伴胸痛。 发热； 肺实变体症和（或）湿性罗音； WBC10109/L或35%) (FEV1 65 years lactam therapy within the previous 3 months Alcoholism medical comorbidities immunosuppressive illness or therapy exposure to a child in a day care center -Mandell L, et al. CID 2007;44 ESBLs的危险因素 医院感染危险因素 近期抗生素应用史 抗生素的累积暴露量 慢性病医疗机构住院史 近期住院史 65岁 男性 社区发病的大肠埃希菌感染的危险因素 和医疗服务有关 留置导尿管 抗感染药物应用史 Ben-Ami R, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:682 Patel et al. J Antimicrob Chemother. 2011; 66:1600 Rodriguez-Bano J, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:40 病原体耐药性评估-当地流行病学情况 Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1):S4 参考当地流行病学与药敏 2006年不同地区4岁以下儿童肺炎链球菌青霉素的耐药性 地区StrainsPSSP (%) PISP (%) PRSP (%) MIC50 (g/ml） MIC90 (g/ml ) MIC range (g/ml) 北京152518.856.2240.016-4 上海698.137.154.8240.008-4 深圳广州6915.311.956.2240.016-8 沈阳3051.69.738.70.06440.008-4 南京626.78.385.0440.008-8 浙江3024.144.831140.008-4 武汉804.5689.6440.016-4 成都6920.922.456.7180.016-8 根据病原体及其耐药性选择药物 病原菌判断为革 兰阴性菌 肠杆菌科 ESBLs、 AmpC阴性 三代头孢 ESBLs阳性 碳青霉烯、 酶抑制剂合剂 AmpC阳性 碳青霉烯、 四代头孢 碳青霉烯耐药 药敏选择或联合 非发酵菌 时间浓度性 浓度依赖性 抗生素的抗生素的药药药药理学特征理学特征 时间时间时间时间 浓浓浓浓度度 C C minmin ( (谷 谷浓浓浓浓度度) ) C C maxmax ( (峰 峰浓浓浓浓度度) ) C C maxmax:MIC :MIC 氨基糖氨基糖甙类甙类甙类甙类 氟氟喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 利奈利奈唑唑唑唑胺胺 达托霉达托霉素素 替加替加环环环环素素 青霉素青霉素类类类类 头孢头孢头孢头孢菌素菌素类类类类 碳青霉碳青霉烯类烯类烯类烯类 大大环环环环内内酯类酯类酯类酯类 万古霉素万古霉素 克林霉素克林霉素 AUC:MICAUC:MIC Rybak MJ. Am J Med 2006;119:S37 PAEPAE MICMIC AUCAUC T MICT MIC T MIC 依赖于给药频率 日剂量相同 头孢他啶 8h 0.5h输注; 2h输注 TMIC上升 1，T37.8； 2，心率100次分； 3，呼吸频率24次分； 4，血压：收缩压90mmHg; 5，动脉血氧饱和度90%或PaO2 60mmHg; 6，能够口服进食； 7，精神状态正常。 肺炎临床稳定标准 30 如用药72小时症状未改善，主要原因为 ： 药物未能覆盖致病菌，或细菌耐药； 特殊病原体感染如真菌； 出现并发症或存在影响疗效的宿主因素； 非感染性疾病误诊为肺炎； 药物热。 肺炎未改善的可能原因 31 MDR时代肺部感染的经验性治疗 革兰阳性菌： MRSA，MRSE, VRSA VRE PRSP 革兰阴性菌： 多重耐药的铜绿假单胞菌 泛耐药不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 产ESBL、AmpC酶的肠杆菌科细菌 “no effective therapy “and the ”post- antibiotic era” 32 BAD BUG, NO DRUG, NO ESKAPE Enterococcus Staphylococcus Klebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter 1940s 2000s 青霉素 窄谱头孢菌素 广谱头孢菌素 碳青霉烯类抗生素 AmpC -内酰胺酶 超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 碳青霉烯酶 青霉素酶 广谱-内酰胺酶 金黄色葡萄球菌, 流感嗜血杆菌,奈瑟淋球菌 卡他莫拉菌,霍乱弧菌, 肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌, 不动杆菌 肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌 b-内酰酰胺酶介导导的耐药药: 在临临床实实践中的演进进 Courtesy of Gian Maria Rossolini 产ESBL菌株对头孢曲松和头孢他定 的敏感性 Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1):S4 中国大肠埃希菌的耐药情况 2000-2009, Mohnarin/CHINET Xiao Y, et al. Drug Res Update 2011;14:236 % 中国肺炎克雷伯杆菌的耐药情况 2000-2009, Mohnarin/CHINET Xiao Y, et al. Drug Res Update 2011;14:236 % 2011年15家医院11860株大肠埃希菌耐药率（%） 对哌拉西林、氟喹诺酮类、庆大霉素和头孢噻肟的耐药率高（50%以上） 对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方、磷霉素和阿米卡星的耐药率低 2011年15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%） 对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升 中国肠杆菌科细菌的耐药情况 CTX-M广泛流行并且是最主要的ESBL类型 CTX-M-14和-15最常见 已检出大量质粒介导的酶 对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升，但 是耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌仍少见 喹诺酮类耐药率全球最高 质粒介导的耐药高度流行 Xiao Y, et al. Drug Res Update 2011;14:236 肠杆菌科细菌菌血症的死亡率 ESBL (+) vs ESBL (-) Schwaber 60:913 获得性碳青霉烯酶: 菌种分布 Miriagou V, et al. Clin Microbiol Infect. 2010:16:112 病原体 MBLs (class B) Class A KPC (GES) OXA (class D) 铜绿铜绿假单单胞菌+ 鲍鲍曼不动动杆菌+ 不动动杆菌+ 肠肠杆菌科 肺炎克雷伯菌+ 大肠肠埃希菌+ 奇异变变形杆菌+ 产产酸克雷伯菌+ 肠肠杆菌+ 弗罗罗德枸橼橼酸杆菌+ 2011年15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%） 2011年15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%) 细菌的耐药率（%） 对多黏菌素的耐药率低 对亚胺培南、美罗培南的耐药率60%（） 对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%） 对多数抗菌药的耐药率60% Kumar A, et al. Crit Care Med 2006;34:1589 Fraction of total patients 0-0.49 0.5-0.99 1-1.99 2-2.99 3-3.99 4-4.99 5-5.99 6-8.99 9-11.99 12-23.99 24-35.99 36 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Survival fraction Cumulative effective antimicrobial initiation Time from hypotension onset (hours) 抗感染治疗延误将升高死亡率 Luna et alLuna et al 0 0 2020404060608080100100 Ibrahim et alIbrahim et al Alvarez-LermaAlvarez-Lerma Rello et alRello et al Appropriate therapyAppropriate therapy Inappropriate therapyInappropriate therapy Garnacho-Montero et alGarnacho-Montero et al Valls et alValls et al Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387 Ibrahim et al. Chest 2000;118:146; Luna et al. Chest 1997;111:676 Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:2742; Valls et al. Chest 2003;123:1615 死亡率 (%) vs. 合适的治疗 起始充分治疗 (Initial Adequate Therapy) 选用正确的抗生素(合适 的药物=致病病原体对治 疗药物敏感) 恰当治疗(Appropriate) 正确的计量 正确的给药方式以确保 能穿透作用于感染部位 如有必要，需联合用药 American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1): 388-416. 目标：覆盖可能的病原菌 提高患者的生存率 + 决定降阶梯转换时机的重要评估参数 病原学结果临床治疗反应 一旦获得了可靠的病原学结果(48-72h) ，则应立即降阶梯简化联合方案或调整 药物种类，换用高敏、窄谱、低毒的抗 菌药物 由于现有临床检验水平的局限性，药敏 结果相对滞后，甚至得不到明确病原学 和药敏结果，因此，除特异性的病原学 诊断依据外，患者的临床治疗反应也是 降阶梯转换时机的重要评估参数 初始治疗有效时，常在治疗48-72h后临 床反应有改善 或 蔡少华等.中国药物应用与监测.2007;2:1-3 碳青霉烯类药物抗菌活性更强 碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类，且分子极性为 兼性，使药物能快速穿过G-菌的细胞膜 对青霉素结合蛋白(PBP)具有高度亲和力 对细菌产生的内酰胺类稳定 碳青霉烯类药物比青霉素类和头孢菌素类药物 的抗菌谱更广、抗菌活性更强 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897 碳青霉烯类药物分类 根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类： 分类抗菌谱针对感染类型药物 第1类 广谱抗菌药物，但对非发酵菌 如铜绿假单胞菌、不动杆菌的 抗菌活性有限 社区获得性感染厄他培南 第2类 广谱抗菌药物，对非发酵G-菌 具有抗菌活性 医院获得性感染 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南 多利培南 第3类 广谱抗菌药物，对MRSA具有 抗菌活性 PZ-601(药物尚在研发中) 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897 亚胺培南治疗铜绿假单胞菌感染， 内毒素释放最低，危害最小 抗菌药物 1/2*MIC2*MIC 内毒素释放量 (g/2ml) 诱导死亡率 内毒素释放量 (g/2ml) 诱导死亡率 对照组0.20%0.20% 亚胺培南1.117%0.20% 美罗培南12.0100%1.417% 头孢他啶6.9100%7.5100% 头孢唑兰4.9100%5.0100% 铜绿假单胞菌与受试药物在37条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量 并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率 22.Narita K et al. Jpn. J. Med. Sci. Biol.1997; 50:233-239 亚胺培南杀菌速度更快 体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍 1h杀菌活性 一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究 23.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71. 亚胺培南杀菌的目标达成率更高 有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时， 40% TMIC 是不够的，应达到60%-70% TMIC 研究显示，亚胺培南治疗血流感染， 获得70% T MIC的目标达成率 高达99% 对于特定T MIC 时间(70% T MIC)的目标达成率 亚胺培南0.5g q6h99.1% 亚胺培南1g q8h98.0% 美罗培南1g q8h87.6% 根据已发表的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法计算血流感染患者不同%TMIC值的目标达成率 研究认为，具杀菌效应的%TMIC值对应目标达成率90%可作为理想治疗药物的评估标准 引起医院内血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和肠球菌 24.Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042. 亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南 人群药代参数亚胺培南美罗培南 健康志愿者 Cmax(mg/L)61.29.851.66.5 AUC0-(mg.h/L)96.1 14.470.5 10.3 重症脓毒症患者 Cmax (mg/L) 90.150.946.514.6 AUC8 (mgh/L)20885.992.521.4 Cmax = 最高血药浓度；AUC8 =药时曲线下面积 亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者 PK/PD的不同 25.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549. 26.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105109 外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一 外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单 胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性 铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM ，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵 研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不 影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对帕尼培南和美罗培南耐药 碳青霉烯类药物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ 亚胺培南否否否 帕尼培南是是否 美罗培南是否是 15.Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-1789 16. Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:63440 17.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373 亚胺培南治疗HAP，革兰阴性菌清除率高 Joshi M et al. Respiratory Medicine .2006; 100:15541565 细菌清除率(%) 一项随机、双盲、多中心、对照研究，对比亚胺培南与其他抗菌药物治疗HAP的临床疗效 N=121 对于革兰阴性菌引起的HAP，亚胺培南细菌清除率高，包括不动杆菌和铜绿 假单胞菌 奇异变 形杆菌 大肠埃 希菌 阴沟肠 杆菌 流感嗜 血杆菌 粘质沙 雷菌 鲍曼不 动杆菌 铜绿假 单胞菌 产气肠 杆菌 鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择： 对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯治疗 治疗药物说明 非MDR鲍曼不动杆菌感染 首选：-内酰胺类 根据药敏结果选择 其他：根据药敏结果选择其他抗菌 药物 MDR鲍曼不动杆菌感染 首选：碳青霉烯类 菌株对碳青霉烯类敏感 其他：舒巴坦 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染 首选：多粘菌素E 对敏感菌株联合利福平治疗 治疗支气管炎或VAP时联合雾化多粘菌素E治疗 治疗脑室炎时联合膜内注射多粘菌素E治疗 其他：替加环素 复杂腹腔和皮肤软组织感染(尤其是多种致病菌混合 感染)时，替加环素可作为首选 治疗肺炎的最佳起始剂量尚未确定 Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 39版(2009年)-41版(2011年)热病 仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染 22.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南 23.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南 24.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南 39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南； 若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E HAP：医院获得性肺炎 热病热病/ /桑福德抗微生物指南桑福德抗微生物指南 静脉注射用抗生素制备方法比较静脉注射用抗生素制备方法比较 干燥混合喷雾干燥冷冻干燥超临界流体技术 便宜 简单 耗时 少 最大问 题是 不溶性 颗粒物 生产成本居 第2位 药物需要对 热稳定、在 溶液中稳定 相对复杂、 昂贵、耗时 将药物溶解 在共溶剂中 ，然后进行 加热蒸发 与干燥混合 相比，不溶 性颗粒物产 生较少 将药物真空 冷冻、升华 干燥 药物粉末快 速溶解，不 溶性颗粒物 产生极少 最昂贵的两种方法最昂贵的两种方法 复杂、昂 贵、耗时 将药物溶解 在超界流体 中 (CO2) 均一、纯度高， 不溶性颗粒物产 生极少 适用于对热 不稳定、在 溶液中不稳 定的药物 对药物无限制 泰能制备 Data on file 品牌原研药含不溶性颗粒物少 一项观察比较三种头孢噻肟制剂中不溶性颗粒对微血管的影响的研究 13.Lehr et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002, Vol 165(514-520) 运用微孔滤膜过滤三种头孢噻肟制剂（原研药和两 种仿制药），图示为51g药物滤过后在解剖显微镜 下看到的残留物。这些颗粒物容易阻塞微循环。 A： 原研药基本看不到不溶性颗粒 B和C：可看到较大的不溶性颗粒 原研药A (Claforan) 印度仿制药B (Cefantral) 印度仿制药C (Taxim) 含较多不溶性颗粒的仿制药对正常组织没有影响，但对受损组织有潜在的