细菌耐药与抗菌药物素合理使用ppt课件

细菌耐药与抗菌药物的合理使用 滨州医学院附属烟台海港医院 急诊科 王功军 前言 细细菌的功与过过 杨过杨过 与小龙龙女 主要内容 当前抗菌药药物使用情况 当前细细菌耐药药情况 流行病学 耐药药机制 细细菌耐药药的原因 合理使用抗菌药药物 控制或减缓细缓细 菌耐药药的对对策 目前抗生素应应用状况 应用范围 应用类型 有疑问的应用 人类用(50%) 医院20% 20%-50%不需要 社区80% 农业用(50%) 治疗性20% 40%-80%高度怀疑 预防或促生长80% 我国抗生素使用现现状 医生处处方中抗生素所占比例： 城区感冒患者占70% 农农村感冒患者占85-92% 抗生素抑菌与杀杀菌联联合使用 城区感冒患者使用2种抗生素占51% 联联合使用中不正确占22% 农农村感冒患者使用 2种抗生素占42% 联联合使用中不正确的占72-84% 我国抗菌我国抗菌药药药药物物实际实际实际实际 使用率使用率 三三级级级级医院医院70%70% 二二级级级级医院医院80%80% 一一级级级级医院医院90%90% WHOWHO最新最新统计资统计资统计资统计资 料料 我国住院患者抗生素使用率我国住院患者抗生素使用率为为为为80%(80%(国国际际际际水准水准30%)30%) 耐药药机制生物膜 渗透限制 生长长速度的影响 休眠菌（persisters）： 初始的细细菌CFU呈对对数级级减少后，再增加 抗生素浓浓度不再对对剩下的细细菌有杀灭杀灭 作用，最终导终导 致了被膜菌的高度耐药药 ESBLs 酶(A) 主要由克雷白菌属和大肠肠杆菌等肠肠杆菌科细细菌产产生 质质粒介导传导传 播 在体外试验试验 中，可使三代头孢头孢 和氨曲南的抑菌环缩环缩 小，但并 不一定在耐药药范围围 加克拉维维酸可使其抑菌环扩环扩 大(5mm) 碳青烯类烯类 .酶抑制剂剂.头头霉素类类 金属酶(B) 多见见于拟拟杆菌属.军团军军团军 属.黄杆菌属.沙雷氏菌属 酶活性部位含2价金属离子,Zn2+为为主 染色体介导导 灭灭活碳青烯类烯类 .头孢类头孢类 .青霉素类类 可被EDTA所以致 Amp C酶 主要由阴沟肠肠杆菌.弗劳劳地枸橼橼酸杆菌 和铜绿铜绿 假单单胞菌产产生 染色体介导导 碳青烯类烯类 .头孢头孢 四代有效 抗生素分类类及耐药药机制 作用机理耐药药机制 -内酰酰胺类类干扰细扰细 胞壁合成产产-内酰酰胺酶；LBP改变变，过过期 氨基糖甙类甙类作用于菌体内核糖体，抑制蛋 白合成，并破坏细细胞膜完整性 细细菌产产生磷酸转转移酶，乙酰转酰转 移 酶，使之磷酸化，乙酰酰化或腺苷化 而失效 大环环内酯类酯类作用与细细菌核糖体，抑制蛋白 合成 靶位变变异，降低药对药对 核糖体的结结 合力；膜通透性障碍，泵泵出，水解 大环环内酯环酯环 糖肽类肽类药药与粘肽肽合成中的D-丙氨酰酰- D-丙氨酸结结合，生成复合物， 阻断C壁粘肽肽合成 使前式中的D-丙氨酸变变异成D-乳 酸或D-丝丝氨酸， 喹诺酮类喹诺酮类抑制细细菌DNA促旋酶与DNA 拓扑异构酶， 是促旋酶A亚亚基中的Ser-84或 Glu-88改变变；外膜通透性降低； 外排泵泵出；过过期 常见见的非发发酵菌有哪些？ 汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属 铜绿假单胞菌 非发酵菌 不动杆菌属 鲍曼不动杆菌 窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属 黄杆菌属 非发发酵菌耐药药的主要机制 贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年 产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构： ESBLs AmpC酶 非金属碳青酶烯酶 金属酶 降低抗菌药物菌体内浓度： 孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内 主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外 MDR（多重耐药） 指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青 霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等抗生素中 的至少3类耐药。 XDR(极端耐药） 指细菌除对粘菌素、舒巴坦、替甲环素可能敏感外，对临床上常见 的抗生素均不同程度耐药。 PDR（泛耐药） 全部耐药 什么是MDR/XDR/PDR ？ 哪些细细菌容易发发生MDR？ American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416. 非发酵菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 产ESBLs菌 肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌 MRSA mecA基因可以通过基因水平转移获得 细胞壁 细胞膜 PBP -lactam M PBP PBP -lactam M M PBP2a -lactam M -lactam M -Lactamase -Lactamase -Lactamase 耐酶-内酰胺类抗生素 耐酶-内酰胺类抗生素很难与PBP2a结合，因此在PBP失活的情况下， 有赖于PBP2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。 MRSA/MRCNS的耐药机制 低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a) Mec-A 细胞浆 葡萄球菌的分类类 MRS 耐甲氧西林葡萄球菌 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRCNS 耐甲氧西林凝固霉阴性葡萄球菌 MSSA 对对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 MSCNS 对对甲氧西林敏感凝固霉阴性葡萄球菌 萄葡球菌对对甲氧西林耐药药的含义义 葡萄球菌（包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌） 对对甲氧西林耐药药，其含义义是： 对对所有-内酰酰胺类类抗生素耐药药 对绝对绝 大多数大环环内酯类酯类 、氟喹诺酮类喹诺酮类 、氨基糖苷类类 等同时时耐药药 治疗药疗药 物应应首选选糖肽类肽类 抗生素 NCCLS提示：确定或怀疑MRS感染，应首选糖肽类抗生素治疗，-内 酰胺类即使体外药敏结果为敏感，也要避免使用，因为治疗过程中可能 出现耐药而失败 细细菌产产生MDR/PDR的主要诱诱因 Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368. 抗生素滥用！ ESBL阳性率56% ESBL阳性率55% MRSA发发生率与三代头孢头孢 使用量关系 三代头孢头孢 菌素与产产ESBLs菌株的相关 性 三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究 OR=17.8 Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60. 减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现 三四代头孢头孢 吡肟肟与难难辨梭状芽孢孢杆菌产产生相关 性 头孢头孢 菌素用量的增加与难难辨梭状芽孢孢杆菌产产生增加相关 头孢头孢 吡肟肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033) 头孢头孢 他啶啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 80%的药药： 阿莫西林，头孢头孢 拉丁，氯氯霉素，克林霉素，青霉素V 氟喹诺酮喹诺酮 ，甲硝唑唑，复方四 素，复方新诺诺明 易通过过血脑脑屏障的药药： 磺胺类类，青霉素，头孢呋头孢呋 辛，氨曲南，林可霉素，磷 霉素，万古霉素，甲硝唑唑，氟喹诺酮类喹诺酮类 易穿透细细胞膜的药药： 氟喹诺酮喹诺酮 ，异烟肼肼，吡嗪酰嗪酰 胺 抗菌药药物药动药动 学特点 胃肠浓肠浓 度高的药药萘啶萘啶 青霉素，氨基糖甙类甙类 骨组织浓组织浓 度高的药药氯氯霉素，林可霉素，头孢头孢 孟多 肝胆汁中浓浓度高的药药菌必治，哌哌拉西林，头孢头孢 派酮酮，益保 世灵 尿液浓浓度高的药药哌哌拉西林，头孢呋头孢呋 辛，头孢头孢 西丁，头孢头孢 美 唑唑，菌必治， 头孢噻肟头孢噻肟 ，氟喹诺酮类喹诺酮类 ，氨基甙甙 万古霉素，氟 康唑唑等 抗菌活性强（包括耐药药菌株） 杀杀菌速度快 良好的药药代/药药效学特点： 靶组织组织 分布浓浓度高 持久维维持血药浓药浓 度高于致病菌MIC 达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值值 预预防并减少耐药产药产 生 合理应应用抗菌药药物的原则则 药药敏试验试验 的临临床意义义 高度敏感(S)常规剂规剂 量时时的平均血浓浓度超过过MIC的5 倍以上，用常规剂规剂 量通常有效 中度敏感(I)常规剂规剂 量时时的平均血浓浓度等于或略高 于MIC，需用高剂剂量或对药对药 物浓缩浓缩 部位的感染可能 有效 耐药药(R)药药物的MIC高于其常规剂规剂 量时时的血浓浓度， 通常治疗疗无效 如何区分污污染、定植和感染？ 污污染 标标本+易污污染常见见菌 定植 细细菌学（+）临临床支持 致病力 感染 细细菌学（+）+临临床支持 PK / PD 主要参数 （ （g/mLg/mL） ） CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC Cmax / MICCmax / MIC AUC / MICAUC / MIC AUCAUC BCBC MIC：为MIC90值 PK/PD应应用 抗生素后效应应(PAE) 指体内药浓药浓 度虽虽已MIC, 仍在一定时间时间 内发挥发挥 持续续抑菌作用 氨基甙类甙类 ：体内4-8h对对金葡，肺炎克雷伯 铜绿铜绿 假单单胞仍有作用 大环环内酯类酯类 ：体内3-3.5h，对对流感杆菌， 肺炎链链 球菌，化脓链脓链 球菌仍有作用 早期恰当强有力的抗生素治疗早期恰当强有力的抗生素治疗 短疗程短疗程 在可能情况下降阶梯在可能情况下降阶梯 “降阶阶梯治疗疗” 早期效有抗生素治疗：黄金6小时 低血压发生后第1h内接受有效抗生素治疗者：存活率79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6% 经验性抗菌药物选药依据 院内或院外感染，最可能的致病菌 本地区及所在医院细细菌的耐药药性动态动态 所选选抗菌药药物是否对对可能的致病菌有效 抗菌药药物药动药动 学/药药效学基本知识识如半减期、到达病灶的浓浓度 是否已用过过抗菌药药物，无效的原因 是否存在免疫功能低下 有无肝、肾肾功能减退 是否危重病人 如何降阶梯? 责任病原体诊断明确 靶向治疗狭义义降阶阶梯 微生物检测检测真阴性 停药药 治疗疗反应应很好 短程治疗疗 其他参考指标标 CPIS PCT 常见抗生素应用的错误 选用无效抗生素 剂量不足或过量 无并发症的病毒性疾病 用药途径不当 细菌产生耐药后继续用原来药物 发生严重毒性或过敏反应仍继续用药 过早停止有效治疗 联合用药选择不当 过分依赖抗生素，忽视外科处理 抗生素使用中的误误区 误误区1：抗生素=消炎药药（细细菌/病毒/无菌性炎症） 误误区2：抗生素可预预防感染 误误区3：广谱谱抗生素优优于窄谱谱抗生素 误误区4：新的抗生素比老的好，贵贵的抗生素比便宜的好 误误区5：使用抗生素种类类越多，越能有效控制感染 误误区6：感冒就用抗生素 误误区7：发烧发烧 就用抗生素 误误区8：频频繁更换换抗生素（使用时间时间 不当） 增强作用 相加作用 无关作用 拮抗作用 联联合用药药 协协同作用 两种杀杀菌性抗生素联联合使用时时，产产生增强/协协同 作用机会较较多 如青霉素+庆庆大霉素 青霉素抑制敏感细菌繁殖期细胞壁合成，庆大霉 素抑制敏感细菌静止期蛋白质合成，二药通过不同 途径作用于细菌、加速细菌死亡 相加作用 两种快速性抑菌性抗生素联联合使用时时会产产生相加 作用 如红红霉素+氯氯霉素，红红霉素+四环环素，或四环环素+氯氯霉 素等，为为相加作用 均通过抑制敏感细菌的蛋白质合成起作用， 作用途径相同 杀杀菌性与抑菌性抗生素联联合使用时时，多为为无关 作用或拮抗作用 如青霉素+红红霉素/四环环素/氯氯霉素等，为为拮抗作用 （青霉素是快速性杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌 作用较强，而红霉素、四环素和氯霉素是快速性抑菌性 抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，联用则无形中削 弱了青霉素的杀菌能力，青霉素也无形中削减了红霉素 /四环素/氯霉素的抑菌能力） 无关作/拮抗作用 PDR/PDR-AB处处置（我院NICU） 隔离 固定医护人员 隔离衣 洗手 严格污物处理 换气+空气消毒 每日消毒病人周边物品 限制转入病人 规范抗生素 *59 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略