呼吸道病毒感染的致病机理及中药课件

*1 呼吸道病毒感染的致病机理 及中药作用靶点的探讨 北京中医药大学东方医院呼吸科 史利卿 *2 讨论主题 前言 呼吸道病毒感染致病机理的认识 治疗的目的和切入点 中西医治疗现状与分析 中药作用靶点的探讨 有关研究的思考 流感样病例中医证候学特点观察 *3 前 言 呼吸道病毒感染是临床常见病、多发病，在全部急性呼吸 道感染中有90%-95%是由病毒所致。目前，细菌感染多能得到 有效的治疗和控制，而病毒感染性疾病越来越成为危害人类健 康的重要因素。近几年来，流感的发生呈现活跃态势，流感流 行时常严重影响人们的生活工作和健康；而发生于2003年的“ 传染性非典型性肺炎”（SARS）更引起世界范围内的强烈关注 ，但有关该类疾病的研究包括流行病学、病因病理、诊断治疗 、药物开发等多方面研究相对滞后，应当予以重视。 *4 致病机理的认识 基本认识： 一般认为呼吸道病毒感染致病机理有二： 其一是病毒侵入呼吸道后对呼吸器官的直接损伤； 其二是机体与侵入病毒相互作用产生病变，包括炎症反应，免 疫损伤。 致病机理认识的新进展-炎症与免疫： 病毒感染后的直接损伤已为大家所熟知，而感染后炎症与免疫 损伤的产生及其机理尤其是细胞因子在感染和炎症产生过程中 的作用日益引起关注。并有较多相关研究报道。 *5 致病机理认识的新进展-炎症与免疫 实验研究 ： 国外文献报道在腺病毒感染模型小鼠中，在肺部早期浸润阶段 ，肺中并无病毒的增殖，而小鼠肺中及血浆中均可检测到高效 价的IL-1、IL-6、TNF-，表明肺部炎症可以在没有病毒增生 的情况下产生1； 有研究表明流感病毒FM1鼠肺适应株感染小鼠后，导致气道和 肺实质的损伤以及细支气管炎和肺炎的发生。病毒本身和病毒 感染而产生的细胞因子在不同程度上参与了炎症反应，且已肯 定细胞因子起了重要作用2。 *6 致病机理认识的新进展-炎症与免疫 实验研究 ： 纯化的流感病毒神经氨酸酶可诱导巨噬细胞释放IL-1, TNF-3 ；全病毒可诱导外周血单个核细胞产生IL-1、IL-6、TNF-4, 刺激肺上皮细胞产生TNF-5 。因此，免疫细胞和感染的上皮 细胞是病毒感染后前炎症因子的来源。 国内有关研究发现，流感病毒感染小鼠后，产生典型的呼吸器官 炎症改变，而且病毒感染后小鼠血浆中某些细胞因子水平（尤其 是TNF-明显变化）6、7 。 *7 致病机理认识的新进展-炎症与免疫 实验研究 炎症与细胞因子： IL-1、TNF-等炎症因子使局部血管扩张 ，通透性增加，补体、急性期蛋白等随血浆渗出；同时这些细 胞因子可激活血管内皮细胞及白细胞，使细胞表面粘附分子表 达增加，加强白细胞与血管内皮细胞的粘附8，使大量中性粒 细胞和单个核细胞外渗。适度的细胞因子产生，导致炎症反应 ，增强了局部的抗感染免疫，但细胞因子的过量产生会导致严 重的病理损伤。已有实验证实，流感病毒肺炎模型小鼠的肺部 炎症病变程度与支气管肺泡灌洗液中TNF-的水平一致，用 TNF- 抗体治疗能减轻肺部炎症病变。 *8 致病机理认识的新进展-炎症与免疫 实验研究 IL-10是一种重要的抗炎因子，对促炎介质的释放有抑制作用 ，如IL-10可明显抑制内毒素血症时的发热反应，抑制IL-6、 IL-8、 TNF-的分泌及粒细胞聚集9，在广泛抑制上述炎症 介质的同时，上调IL-1ra、sTNFR等2炎症介质10，有利于体 内炎症因子及抗炎因子的平衡。 *9 致病机理认识的新进展-炎症与免疫 临床研究 病毒感染与SIRS：近年来，由感染因素引发的炎性反应日益为 人们重视，严重者可产生全身炎性反应综合征（SIRS），大多 数学者认为SIRS的发生和几组细胞的激活和多种炎性介质的失 控性释放有关，包括TNF、IL-1、IL-6、IL-8等11，病毒作 为引发因素之一，与SIRS的发生密切相关。 另一项有关病毒性上呼吸道感染的临床研究表明，病毒性上呼 吸道感染患者血清中IL-1、IL-6、TNF-明显增高，治疗后降 至正常，同时临床症状改善12。 *10 致病机理认识的新进展-炎症与免疫 临床研究 “传染性非典型性肺炎”（SARS）的病因基本明确为变异的冠状 病毒感染所致，但发病机制及致病机理尚不明确。随着临床与 基础研究的不断深入，不少学者发现，病毒感染后人体免疫状 态的变化是其重要的致病机理。包括T淋巴细胞数量、T细胞亚 群、细胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-）等的变化 。指出免疫过激引起的免疫损伤是重要的致病机理。糖皮质激 素在SARS治疗中的主要作用可能为抑制机体过激的免疫反应， 尤其是细胞免疫反应。 *11 致病机理认识的新进展-炎症与免疫 小结 呼吸道病毒感染过程中，其致病机理是非常复杂的，除了病毒 的直接损伤外，免疫损伤也是其重要的致病机理。病毒的各种 结构蛋白可在体内诱导细胞及体液免疫应答。但是，病毒诱生 的免疫应答除可引起免疫保护作用外，还可引起一定的免疫病 理损伤。 在感染过程中免疫细胞释放多种细胞因子，它们之间存在着复 杂的网络联系，决定着疾病的发生、发展和预后。 *12 致病机理认识的新进展-炎症与免疫 此外各类T细胞亚群在感染过程中也有其重要作用，Th1、Th2体 内应答不平衡可能是某些病毒感染中的关键环节。Th1细胞分泌 IL-2、IFN-等，激活CTL细胞、巨噬细胞，增强NK细胞活性， 促进细胞免疫应答；Th2细胞分泌IL-4、IL-10等，促进体液免 疫应答。Th1 、Th2细胞通过分泌细胞因子而相互抑制。 *13 治疗的目的和切入点 针对病毒病原的治疗抗病毒 针对致病机理的治疗免疫调节 针对临床症状的治疗对症治疗 *14 中西药治疗研究现状及分析 西医治疗：仍以对症治疗及抗病毒化学治疗为主。常用的抗病毒 化学治疗药物主要有核苷类、金刚胺类以及神经胺酸酶抑制剂。 对症治疗药物则多以解热镇痛药物为主要组成成分，如新康泰克 等，只有“快克”等少数品种添加“金刚烷胺”等抗病毒成分。 从治疗学角度来看，病毒在细胞内增殖，药物在体液中不能发挥 作用，必须进入细胞内才能有效；另外也必须在病毒体内初期阶 段（发病48小时之内）使用才能有治疗作用，因此，抗病毒药物 的临床效果有限。对症治疗则存在发热等临床症状反复、病程迁 延、有一定副作用等不足。 *15 中西药治疗研究现状及分析 中医药治疗方面： 既往有长期的大量的临床经验，远至东汉张仲景伤寒论 始就有外感热病治疗的理法方药记载，近现代更是进行了大 量研究。认为病毒性呼吸道感染属于中医外感热病范畴，呼吸 道病毒属风热病邪；辩证治疗主要运用宣肺解表、清热解毒、 活血化淤、扶正祛邪几个法则；治疗药物包括中药复方、单味 药、中药提取物等。常用中成药及中药针剂有感冒清热冲剂、 柴胡饮冲剂、感冒退热冲剂、银翘散、抗病毒口服液、板兰根 冲剂等，具有较好的临床疗效，且不良反应报道较少1314 。 *16 中西药治疗研究现状及分析 中药药效学机理研究: 众多研究表明,不少中药具有解热镇痛、抗病毒及免疫调节作 用。其中免疫调节作用更为引人注目。其中瓜霜退热灵、双黄 连口服液、双黄连粉针剂、鱼腥草注射液、穿琥宁注射液、清 开灵注射液等，均有药物抗病毒作用的研究报道1314。 免疫学研究表明流感病毒感染小鼠后，产生典型的呼吸器官 炎症改变，中药治疗后炎症减轻；而且病毒感染后小鼠血浆中 炎性因子IL-1、TNF-水平升高，抗炎因子IL-10的含量减少， 中药治疗后IL-1、TNF-显著下降，而IL-10活性水平增高15、 16。提示中药可能通过免疫调节作用而产生疗效。 *17 中西药治疗研究现状及分析 存在的问题： 有关研究多见于儿科领域，而对成人病毒性呼吸道感染重视不足 。 基础研究与临床研究存在脱节现象。 实验研究中，重视抗病毒，而较为忽视作为一个整体的病的研究 。 偏重于对免疫功能增强作用的研究，而对该病过程中免疫病理损 害的产生机理认识不足。 *18 中药作用靶点的探讨 呼吸道病毒感染临床治疗中，辨证运用宣肺解表、清热解毒等 药物时，患者多于药后数小时汗出热退，几天内症状很快缓解 ，且无明显反复。若从病毒自然病程、病毒复制、产生炎症的 过程来看，其作用之快，似乎不能主要以抗病毒作用解释；此 外，病毒的严严格活细细胞寄生性特点使药药物尤其是大分子物质为质为 主要有效成分的中药药制剂剂在体内难难以达到具有抗病毒作用的有 效浓浓度；一项有关病毒性上呼吸道感染中医药治疗的临床研究 表明，病毒性上呼吸道感染患者血清中IL-1、IL-6、TNF-明 显显增高，中药药治疗疗后降至正常，同时临时临 床症状改善18 。提示 中药可能更多地是通过免疫调节作用而非直接抗病毒作用而产 生疗效。 *19 有关研究思路的探讨 过去的研究中似乎更加重视药物的抗病毒作用，因此抗病毒 治病成为当然的思维定式，中西药的研究重点也在于此。当前需 解决的主要问题是呼吸道病毒感染（包括SARS病毒）的主要致病 机制是什么？药物作用靶点在哪里？ 既往的临床观察和实验研究结果提示我们，在呼吸道病毒感染过 程中，由病毒引发的免疫紊乱及免疫病理损伤可能是其主要的致 病机理。 基于此，认为今后在呼吸道病毒感染性疾病（包括SARS）的研究 中应当更加重视病毒感染后机体免疫紊乱状态的发生变化规律及 其药物的影响；中药药效学研究的重点更应在此。 *20 流感样病例中医证候学特点观察 目的：观察流感样病例中医证候学分布特点及与体 质因素的关系。 方法：采用横断面调查方法回顾224例流感样病例 流行病学资料并分析其中医证候学资料，总结中医证 候学分布特点及与体质因素的相关性。 *21 摘要 结果：224例流感样病例发病前多有与疾病发生相关的 因素存在，如受凉、劳累、与发热病人接触及饮食等因素 ；发病前多出现“火热上炎”的表现；发病时普遍出现恶寒 发热汗出、咽痛咽痒等邪犯肺卫之象；发病人群以正常型 体质及阴虚型体质为主，临床有典型的风寒或风热表现者 ，同时也有一部分患者出现寒热错杂的表现。 结论：流感样病例发病前及发病时中医证候学分布特点 明显、发病与体质因素具有一定的相关性，提示其证候学 分布特点在预防及早期诊治时的重要意义。 *22 研究背景 流感病毒引起的急性传染性上呼吸道病毒感染性 疾病-时行感冒 可引起全气道感染，同时又是慢性气流限制性疾 病急性加重的重要感染性因素之一 属中医“外感热病”、“时行感冒” 范畴，中医中药 具有疗效显著、副作用少等优势 *23 大流行 散发 中 等 流 行 发 病 机 理-西医学认识 *24 发 病 机 理-西医学认识 致病机理 流感病毒 人鼻粘膜纤毛上皮细胞 粘膜充血 、水肿及浅表溃疡 纤毛上皮细胞损伤和脱 落 病毒及其产物入血 全身症状 毒性物质 炎性反应 免疫损伤 *25 临床资料 诊断标准 西医诊断标准符合卫生部办公厅印发的流感样病例暴发疫情报告及处理指南（试行）（卫办疾控发2006108号） 发热（腋下温度38.0 ），伴咳嗽或咽痛之一，缺乏其他 实验室确定诊断依据。 1、流行病学特点：在流行季节，一个单位或地 区同时出现大量上呼吸道感染病人；短时间期内本地区 或邻近地区上呼吸道感染病人明显增多；或医院门诊上 呼吸道感染病人明显增多。 2、临床症状：出现急起畏寒、高热、头痛、头晕 、全身酸痛、乏力等中毒症状。最高体温38，可伴 有咽痛、干咳、流涕、流泪等呼吸道症状。少数病例有 食欲减退，伴有腹痛、腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状 。 3、实验室诊断：外周血象白细胞总数不高或偏低 ，淋巴细胞相对增加，重症者多有白细胞总数及淋巴细 胞计数下降。 *26 临床资料 诊断标准 中医证候诊断标准参考中医内科学及中药新药临床研究指导原则（第二辑） （1）风寒型：发热恶寒，无汗，口不渴 ，全身酸痛，鼻塞流清涕，咽痒，痰稀或 干咳无痰，苔薄白脉浮紧。 （2）风热型：发热不恶寒，汗出，口 渴，头晕痛，鼻塞流黄涕，咽痛，咳嗽咯 黄白痰，苔薄黄脉浮数。 *27 诊断标准 体质类型分类标准参照王琦的7分法分为： 正常型、阳虚型、阴虚型、气虚型、湿热型、痰 湿型、瘀血型。 临床资料 *28 临床资料 纳入标准 1、符合西医诊断标准 2、初次发病48小时内 3、年龄在18-65岁之间 4、有一定的表述能力，能够较为准确的表述病情 排除标准 1、不符合纳入标准者 2、妊娠、哺乳期妇女，精神病患者 3、合并心、肝、肾功能和造血系统严重原发病者 符合上述其中一项者，即予排除。 *29 方法 观察方法 记录病人一般性资料（包括性别、年龄）、发病时 间、发病过程、诊疗经过，观察并记录病人就诊时症状、 体征及实验室检查，询问并记录病人发病前症状及可反映 体质特点的相关临床表现，采用横断面调查的群体调查方 法，观察临床证候学分布特点及与体质因素之间的关系。 *30 方法 统计方法 使用Microsoft Excel建立数据库，根据自拟流 行性感冒临床观察表，逐一输入患者资料，使用SPSS 13.0就相关数据进行统计。 *31 结果 证候学分布特点 -发病前相关因素 224例流感样病例中，仅有16例患者发病前一周无明显 诱发因素，其余208例患者发病前一周均存在不同程 度的与疾病发生可能相关的因素。其中，92例患者发 病前有明确的发热病人接触史；135例患者发病前一 周有明确的受寒病史；92例患者发病前有熬夜劳累； 65例患者发病前有饮食不节的情况；19例患者发病前 吸烟饮酒的情况较平时严重。117例女性患者发病时 ，22例正处于经期，占18.80%；17例处于月经期前一 周，占14.53%；12例处于月经后一周，占10.26%。 *32 结果 证候学分布特点 -发病前相关因素 *33 结果 证候学分布特点 -发病前症状表现特点 在224例流感样病例中，有157例在发热前一周出现 不同程度“火热上炎”的表现，其中鼻咽干燥83例、咽 痛72例、口苦口臭40例、明显口渴12例、口疮牙痛30 例、皮肤红肿20例、便秘37例，另有鼻塞流涕14例、 乏力气短18例、食少无味14例、呕恶嗳气5例、失眠 多梦9例、咽痒9例、头痛7例、盗汗2例、五心烦热4 例。 *34 结果 证候学分布特点 -发病前症状表现特点 *35 224例流感样病例中，就诊前体温最高达40.0， Tmax39患者55例，占总体24.55%。观察人群就诊前 体温主要集中在38.1-39之间，有167例，占总人群 74.55%。18-45岁人群中，就诊前最高体温 Tmax38.1的有162例，占该人群总数的92%；而46- 65岁人群中，就诊前最高体温Tmax38.1的有38例， 占该人群总数的 79.59%。经2检验，青年人群与中年 人群就诊前体温高低存在显著差异（P=0.0030.01）。 结果 证候学分布特点 -发病时症状表现特点-体温 *36 主要症状例数百分比 发热发热 伴明显恶显恶 寒11953.13% 发热发热 伴轻轻度恶恶寒1014509% 头头身疼痛12857.14% 咽痛、咽痒、咽干19587.05% 舌象舌质质边边尖红红21495.54% 淡10 4.46% 舌苔白而厚腻腻3917.41% 薄白6026.79% 黄而厚腻腻5122.77% 薄黄5223.21% 苔少津亏229.82% 脉象浮数13560.27% 浮紧紧6026.79% 沉而细细135.80% 浮而滑167.14% 结果：主要症状 *37 结果 证候学分布特点 -症状表现特点-主要症状 *38 恶寒例数 最高体温（n/%） （ ） 39.138.1-39 38 明显 11919 15.9788 79.9512 10.0838.620.42 轻度 10112 11.8878 77.2311 10.8938.600.42 证候学分布特点 -症状表现特点-恶寒程度与体温 *39 结果 证候学分布特点 -症状表现特点-恶寒程度与体温 经t检验，发病过 程中有明显恶寒患 者与出现轻度恶寒 的患者体温虽未存 在显著差异，但可 见不同程度的恶寒 症状多集中出现在 38.1-39体温区 间。 *40 证候学分布特点 -症状表现特点-兼夹证 224例流感样病例中，除主证外，还出现 不同程度的兼挟证候。其中，出现纳呆 甚或厌食表现的有139例，占人群总数的 62.05%。由下表可以看出发病过程中兼 有夹湿型表现的患者明显多于其它。 *41 兼证 表现 例数 百分比（%） 夹湿 型 头重或头胀 如 裹 3415.18 肢体困倦7834.82 苔白腻3917.41 纳呆甚或厌食 13962.05 夹痰 型 头晕9441.96 呕恶3816.96 脉滑16 7.14 证候学分布特点 -症状表现特点-兼夹证 *42 结果 证候学分布特点 -症状表现特点-兼夹证 *43 结果 辨证分型：224例流感样病例中，典型的风寒表现者61例，占 27.23%；典型风热表现者117例，占52.23%；另有寒热错杂表 现者46例，占20.53%。 *44 结果 体质因素分析 经2检验，调查人群体质构成与健康人群体质类型构成5存在显著性差异（P=0.0000.01 ）； 男女体质构成存在差异（P=0.0110.05）。 *45 中医治疗优势明显，但相关中医证候学研究报道不多。 本研究观察了224例流感样病例，表现发病前多有与疾病发生 相关的因素存在，如受凉、劳累、与病人接触及饮食等因素 。-自身抗病力降低加之病毒侵袭是主要发病原因。 中医学认为，饮食不节，过食肥甘酒食，脾胃被困、痰湿内 生，中焦饮食积滞、痰浊化热，感邪后邪气易从热化。 内经中有“劳则气耗”之说，素问宣明五气篇说“久 立伤骨，久行伤筋”，说明过度劳累损伤人体筋骨肌肉，耗 散气血阴阳而感邪。 较多女性患者发病于行经期