大疱性皮肤病讲义课件

大疱性皮肤病 概 述 是指一组发生在皮肤粘膜以水疱、大疱为基本损害的皮肤病 。根据发病机制不同分为“自身免疫和非自身免疫性大疱病” 。 遗传性:先天大疱性表皮松解症、家族性慢性良性天疱疮 、 分类 原发性:天疱疮、大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎 等 获得性 继发性:大疱性药疹、SSSS、烫伤等 近半个世纪以来对大疱性皮肤 病的认识，无论在临床、实验室检 查还是在基础理论的研究上，均取 得了重大的突破，大疱性皮肤病不 再是一个不治之症，而是一个可治 之症。只要早期诊断，早期治疗， 病情不但能够得到控制，而且是可 以治愈的 Walter F. Lever 是当代一位杰出 的皮肤病理学家，1953年他首次 提出了大疱性类天疱疮的概念, 并 将它与天疱疮区分开。1958年首 先将皮质类固醇用于天疱疮及大 疱性类天疱疮的治疗，使大疱病 患者的预后大为改善 天疱疮：表皮内疱 类天疱疮：表皮下疱 在60年代免疫学取得了重大进展，作为 医学生的Robert E. Jordon 在微生物学家 Bentner 的指导下，采用免疫荧光技术，于 1964年发现在天疱疮患者的血清中存在着抗棘 细胞间物质的自身抗体。1967年又首先发现在 大疱性类天疱疮患者的血清中存在有抗基底膜 带抗体，从而揭开了获得性大疱性皮肤病自身 免疫的基本性质 天疱疮棘细胞间荧光 临床 荧光 类天疱疮基底膜带荧光 80年代当分子生物学登上舞台后， 对大疱病的研究从自身抗体转向自身抗原 ，进而进入基因水平的研究。1984年皮肤 病学者 John R.Stanley首先从正常人的皮 肤中纯化出230KD BPAg1 的大疱性类天 疱疮抗原，1988年又首先分离出BPAg1 的CDNA 天疱疮（Pemphigus） 天疱疮是一组以表皮内棘层松解为特点的 严重的慢性复发性大疱性皮肤病，病程慢性 ，累及皮肤和粘膜。棘细胞松解征（Nikolsky sign,尼氏征)阳性，组织病理为表皮内水疱， 血清中及表皮细胞间存在IgG型的抗桥粒芯糖 蛋白抗体（天疱疮抗体）。目前认为是一种 自身免疫性疾病 尼氏征（Nikolsky ）征：又称棘层松解 征，指在外力作用下，表皮极易剥离，或轻 轻地压迫完整的大疱，疱液即在大疱内从压 迫点向四周扩散 (1)推压水疱一侧，水疱沿推力方向移动 (2)加压疱顶，疱液四周围移动 (3)推擦外观正常皮肤，表皮剥离或起水疱 (4)牵扯水疱壁，外观正常的皮肤一同剥离 临床分型 寻常型天疱疮 增殖型天疱疮 落叶型天疱疮 红斑型天疱疮 其他：疱疹样天疱疮、IgA天疱疮、副 肿瘤性天疱疮（PNP）、药物诱发的天 疱疮、流行性落叶性天疱疮 共同特点 疱壁薄、松驰易破的大疱； 病理组织为棘层松解所致的表皮内水疱； 免疫病理显示角质形成细胞间IgG、IgM或 C3网状沉积； 血清中存在针对抗桥粒芯糖蛋白抗体（天 疱疮抗体） 病因与发病机制 病因不明。可能与免疫相关；在天疱疮 患者血清中及表皮细胞间存在IgG型的 抗桥粒芯糖蛋白抗体（天疱疮抗体）。 大疱性类天疱疮患者的血清中存在有抗 基底膜带抗体。动物实验证实，去除血 清中的IgG成分，可使病情缓解。 天疱疮抗体与桥粒芯蛋白结合后可导致 细胞间粘附作用丧失。 病 因 研究表明本病可能为一种自身免疫性疾病证据： 1.表皮棘细胞间存在免疫球蛋白(天疱疮抗体) 2.血清中存在天疱疮抗体，其滴度与疾病的严重程 度相平行 3.血液透析清除循环抗体可使病情缓解 4.皮内注射天疱疮抗体可制造天疱疮动物模型 5.天疱疮抗体可诱导培养人皮片棘细胞间松解 6.免疫抑制剂治疗有效 寻常型天疱疮抗原是桥芯蛋白3 (desmoglein 3) 红斑型天疱疮抗原是桥芯蛋白1 (desmoglein 1) 发病机制：天疱疮体 角质形 成细胞 纤维蛋 白酶原 激活物 纤维蛋白酶系统活化 + 释放 细胞间 粘合物 质降解 表皮细胞松解 一、寻常型天疱疮 Pemphigus Vulgaris，最 常见 好发年龄：中年人，男性多于女性，儿童罕见 发病部位：口腔、胸背、头颈部，严重者可泛发 全身，60%患者初发损害为口腔粘膜，表现为水 疱和糜烂。46个月后才发生皮肤损害。 自觉症状：一般仅有轻痒 临 床 表 现 皮损特点：在皮肤上突然发生黄豆大至蚕豆大 水疱，有时可达核桃大；疱壁多薄而松弛，疱 液开始清亮，以后混浊含有血液，疱破溃后形 成糜烂、结痂； Nikolsky 征阳性；常有特异 的腥臭；治疗后留有色素沉着，不留疤 如不及时给予有效治疗，症状持续及扩展，大 量液体丢失，发生低蛋白血症，并发感染、败 血症而危及生命，在皮质激素治疗前死亡率达 可75%，预后较差 二、增殖型天疱疮 Pemphigus Vegenate 少见，是寻常性天疱疮的异型， 好发部位：腋窝、乳房下、腹股沟、外阴、肛门周 围、鼻唇沟及四肢等部位 自觉症状：不明显，有时伴有高热等全身症状 皮损特点：初起为松弛的壁薄水疱，Nikolsky 氏征 阳性，破溃后形成糜烂，乳头状增生，表面污秽， 结痂 、有恶臭 病变时轻时重，往往持续多年，病程慢性，预后较 好 三、落叶型天疱疮 Pomphigus foliaceus 好发年龄：中老年人 好发部位：开始主要发生于头、面及胸、背上部 ，口腔粘膜受累少见 皮损特点：在正常皮肤上或红斑上出现松弛的水 疱，极易破溃并形成油腻状结痂，出现局限或广 泛性的剥脱，有腥臭。有时患处皮肤潮红肿胀及 叶状痂皮，类似剥脱皮炎，呈落叶状脱屑。 Nikolsky征阳性 病情缓慢发展，渐及全身，也可因继发感染而死 亡 四、红斑型天疱疮 Pemphigus erythematosus 是落叶型天疱疮的亚型，其抗原成分与落叶型相 一致 好发部位：好发于头部、面颊及胸背部，上肢等暴 露部位，粘膜，下肢很少累及 Nikolsky氏征阳性。在红斑基础上出现浅表水疱， 壁薄易破，上覆有鳞屑、结痂。面部皮损分布多为 蝶型红斑，酷似红斑狼疮。头部、胸背部多覆有脂 溢性结痂，和脂溢性皮炎相似 病程缓慢，水疱时愈时发；偶可转化为落叶型天疱 疮血清中可出现抗核抗体及类风湿因子，基底膜 IgG沉积 五、特殊类型天疱疮： 1.副肿瘤性天疱疮多来源于淋巴系统的肿瘤， 可发生于任何年龄，病情重，预后差。 皮损多形性，粘膜损害重，躯干及四肢发生环 形红斑大疱外，还可见多环形红斑及扁平苔 藓样皮损，尼氏征阳性， 药物诱导性天疱疮 常由D-青霉胺、卡托普利和利福平等药物诱 发 皮损表现为红斑、大疱、脱屑似落叶型天疱 停药后能自愈 IgA型天疱疮 常见于中老女性，皮损好发皮肤皱褶处，以 红斑上出现无菌性脓疱，伴有痒感，尼氏征 阴性。棘细胞间存在IgA沉积和外周血中可 查到IgA抗体 疱疹样天疱疮Pemphigusherpetiformis 好发于中老年人 躯干及四肢近端发生环形或多环形红斑 ，边缘略隆起，表面有紧张性水疱或丘 疱疹，尼氏征阴性 瘙痒明显，病程慢性，预后好，多数病 例用药物长期控制，少数可转变成寻常 型可落叶型天疱疮。日晒后可加重 组 织 病 理 天疱疮的基本 病理变化是棘 层松解、表皮 内裂隙和水疱 。疱腔内有棘 层松解细胞（ Tzanck cell） 这种细胞较正常棘细胞大，圆形、核大而 深染，胞浆均匀呈嗜碱性，核周有浅蓝色 晕。 寻常型天疱疮：水疱 位于基底膜上方。 疱底有一层呈“墓碑 ”的基底细胞。 增殖型天疱疮与寻常 型相同，但晚期病 变有明显的棘细胞 肥厚和乳头瘤样或 疣状增生 落叶型天疱疮 和红斑型天疱 疮：裂隙或水 疱位于棘层上 部或颗粒层。 颗粒层内可见 角化不良细胞 疱疹样天疱疮： 裂隙或水疱位于棘细胞层的中部， 疱内有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞 免 疫 病 理 免疫病理显示IgG 、 IgA、IgM或C3在 角 质形成细胞间隙内 呈网状沉积。寻常 型天疱疮主要沉积 在棘层的中下方； 落叶型天疱疮主要 沉积在棘层的上方 至颗粒层 主要诊断依据： 皮肤发生不易愈合的松驰性水疱、大疱，容易破裂 ，遗留不易愈合的糜烂面，尼氏征阳性，可伴有口 腔粘膜损害 组织病理显示表皮内水疱及棘层松解 免疫病理可见棘细胞间有IgG、IgA、IgM或C3网 状沉积。间接免疫荧光检出血清中天疱疮抗体 诊断与鉴别诊断 鉴别诊断:主要与大疱性类天疱疮鉴别 大疱性类天疱疮为疱壁紧张的大疱或血 疱、不易破裂、尼氏征阴性，粘膜损害 少。组织病理为表皮下大疱。免疫病理 检查见皮肤基底膜带IgG和/或C3呈线状 沉积 治 疗 1. 一般治疗: 高蛋白、高维生素饮食，注意纠正水 、电解质平衡。全身衰竭者应给予适量的血浆清 蛋白，少量多次输血或血浆 2. 局部护理：注意口腔、眼部护理 。对皮损糜烂 面应严格无菌护理，防止继发感染。广泛皮损者 采用暴露疗法，注意室内温度和通风、干燥。对 糜烂面有感染时应全身抗炎治疗 3. 内用药治疗 糖皮质激素为首选。一旦确诊尽早应用 。开始剂量要足够，以尽快控制病情。 用量与给药方法应根据天疱疮的类型、 皮损的范围、粘膜有无损害、天疱疮抗 体的滴度的不同而异，一般来说，寻常 型、增殖型用量要大，落叶型和红斑型 相对用量较小 以强的松来计算： 对皮损面积小于体表面积10%的轻症 患者给予3040mg /d口服； 对皮损面积占体表面积30%左右的中 等病情者给予60mg80mg /d口服或静滴 ； 对皮损面积占体表面积50%以上的重 症患者给予80100mg/d甚至更大剂量静 脉给药 给药后密切观察病情变化。如35日后仍 有新疱出现，应酌情加量，直至无新的水 疱出现，且原有皮疹开始消退，维持12 周，然后逐渐减量，每次减前量的1/6 1/10为宜，减至30mg左右时改口服，维持 量515mgd 免疫抑制剂：常作为糖皮质激素的联合用 药，能提高疗效，减少大剂量激素的副作用 。也可单独应用于病情较轻的及激素治疗抵 抗的病人，如环磷酰胺600100mg，静脉点 滴，每月一次;或选用硫唑嘌呤、甲氨喋呤、 环孢素、雷公藤多甙等。但应用免疫抑制剂 应注意副作用，如骨髓抑制、肝肾功能损害 等。 4. 丙种球蛋白或血浆置换疗法：对大剂量 激素治疗及与免疫抑制剂联合治疗病情 不能控制者，可考虑采用 5. 抗感染：并发细菌、真菌感染相当常见 大疱性类天疱疮 Bullous Pemphigoid 是一种自身免疫性表皮下大疱病，主要 特征是疱壁较厚、紧张不易破的大疱，组织 病理为表皮下大疱 大疱性类天疱疮 类天疱疮 瘢痕性类天疱疮 妊娠性类天疱疮（妊娠疱疹） 病 因 病因未明，目前认为本病与自身免 疫相关，为自身免疫疾病，用间接免疫 荧光检查，患者血清中有抗表皮基底膜 带的自身抗体，主要是IgG。用直接免 疫荧光检查发现表皮基底膜上有IgG呈 线状沉积。有些病人抗核抗体也可以呈 阳性并合并其它免疫性疾病如皮肌炎。 临 床 表 现 好发年龄：50岁以上的中老年人 好发部位：躯干（胸、腹部、腋窝和腹股沟）四 肢近端伸侧 自觉症状：可有不同程度的瘙痒 典型损害：在外观正常的皮肤上或红斑基础上出 现水疱或大疱，疱壁较厚、紧张，呈半球状，直 径12cm。内含浆液，少数可呈血性，疱不易破 ，糜烂面常覆以痂皮或血痂，尼氏征阴性 10%35%的病例出现口腔粘膜损害，表 现为水疱或糜烂 病程大多进展缓慢，水疱不断愈合和新生 若不及时治疗，皮疹可逐渐增多泛发全身 ，机体日益衰弱，可因继发感染而死亡 组 织 病 理 表皮下水疱，水疱为单房性，疱顶多 为正常皮肤，疱腔内有嗜酸性粒细胞 真皮乳头血管周围有嗜酸性粒细胞、 淋巴细胞、中性粒细胞浸润 免疫病理 基底膜带IgG和/或C3沉 积。若采用1M NaCL 盐 裂皮肤作底物，荧光在 盐裂皮肤的表皮侧 诊 断 临床表现:中老年发病,浮肿性红斑基础上水 疱，大疱，疱壁紧张,不易破，尼氏征阴性 病理学检查：表皮下疱，真皮浅层较多嗜酸 性白细胞浸润 免疫荧光检查:基底膜带荧光.系IgG,C3沉积 所致.若采用1M Nacl 盐裂皮肤作底物，荧 光在盐裂皮肤的表皮侧 鉴 别 诊 断 获得性大疱性表皮松解症 大疱性多形红斑 天疱疮 疱疹样皮炎 线状IgA大疱性皮病 天疱疮疮 大疱性类类 天疱疮疮 寻寻常型增殖型落叶型红红斑型 年龄龄中老年老年 皮疹 松驰驰性水 疱及糜烂烂 松驰驰性水 疱脓脓疱乳 头样头样 增生 水疱表浅 壁薄易破 叶片鳞鳞屑 水疱不明 显轻显轻 度 渗出 紧张紧张 性水 疱，壁厚 瘙痒无无无无明显显 部位全身间间擦部位全身 头颈头颈 胸 背 全身 粘膜疹+ 尼氏征+- 水疱位置表皮内基底层层上方棘层层上部或颗颗粒层层表皮下 免疫病理 IgG、IgA、IgM或C3沉 积积在棘层层中下方 IgG、IgA、IgM或C3 沉积积在棘层层中上方 或颗颗粒层层 IgG或C3 沉积积在基 底膜带带 治 疗 皮质激素 免疫抑制剂 氨苯砜（D.D.S）:0.11.5g/d 四环素:0.5g,qid.或米诺环素0.1g/d.或与大 剂量烟酰胺1.52.0g/d合用 支持疗法 抗感染 局部治疗 首 剂 量 首剂量是指最初治疗给予的强的松量/ 日 轻症 中症 重症 皮损面积 小於10% 30%左右 大於50% 天疱疮 40mg 60mg 80mg BP 30 mg 40 mg 60mg 控 制 剂 量 控制剂量是指将皮损完全控制所需要的剂量 多数患者采用以上首剂量是可以控制病情的。 但有少数患者，尤其是重症患者皮损得不到控 制，需进一步加量。具体方法是给予首剂量后 观察3-5天，若仍不时有新出疹，原有水疱不消 或糜烂面有明显渗出，则应加量，幅度为首剂 量的50%，如此直至皮损完全被控制 维 持 量 维持量是指皮疹完全控制后需长期服用 的剂量 在皮疹完全控制后10-14天开始减量,最 初每1-2周可按控制量的10%减药，以后 减药速度应减缓,在维持量阶段，可逐 渐调整至隔日服药 并用小剂量MTX，有助于减少皮质类固醇的用量 对于中、重症疱病患者，如果无慢性