新生儿持续肺动脉课件

新生儿持续肺动脉高压 (PPHN) 徐丁 新生儿肺动脉高压的研究进展 肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）超过 30mmHg或肺动脉平均压（ pulmonary arterial mean pres- sure，PAMP）超过20mmHg时，即 表示有肺动脉高压存在（新生儿2周内， 正常肺动脉压力可稍高，约为 40mmHg左右） 。 肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）超过 30mmHg或肺动脉平均压（pulmonary arterial mean pres-sure，PAMP）超过 20mmHg时，即表示有肺动脉高压存在（新 生儿2周内，正常肺动脉压力可稍高，约为 40mmHg左右） 。常见的疾病有:先天性心 脏病、新生儿持续性肺动脉压力（持续性胎儿 循环）、缺氧性疾病（新生儿窒息、新生儿肺 炎、支气管肺发育不良等）。近10余年来，在 小儿肺动脉高压的发病机制及临床上无创诊断 方法均取得了较好的效果。 1 发病机制 肺动脉平均压=肺毛细血管嵌压+肺血 管阻力血流量，可用以下公式表示 :PAP=PVRCO+PAMP。式中3 因素的增高均能升高肺动脉压。由于肺 血管床具有相当大的储备，当肺血流量 增加4倍时，仅有轻度肺动脉高压。 血管内皮细胞通过代谢、生物合成、释放、转运和分 泌等多种功能参与一系列体液因子的调节，从而对血 管平滑肌的舒缩和增殖发挥调控作用。缺氧和二氧化 碳潴留均可引起肺小动脉持续收缩和肺血管的重组， 从而使肺血管口径缩小，同时增加血液黏度和红细胞 比容，导致肺血管阻力增加，加重肺动脉高压。胎儿 出生后，肺泡壁上毛细血管开放，肺小动脉扩张及肺 血管平滑肌细胞的正常退化，导致肺循环阻力迅速下 降，形成胎儿循环向正常新生儿循环的转变 。肺血管 收缩反应增强和肺血管结构重建是肺动脉高压形成的 血管变化特征。 1.1 肺血管收缩反应增强 肺血管内皮细胞可分 泌多种活性物质来调节血管壁的张力和血管平 滑肌细胞的增殖。其中内皮依赖性舒张因子和 收缩因子的研究已取得迅速进展，认为内皮依 赖性舒张因子就是一氧化氮，而最重要的收缩 因子为内皮素（ET）。近年来，Rubin L等 人发现骨形成蛋白（BMP）受体型基因突 变是家族性肺动脉高压的重要原因之一。实验 结果表明，BMP可以诱导肺动脉平滑肌细胞 凋亡 。 1.1.1 缺氧 缺氧引起肺血管收缩可能与以下因素有关: 植物神经机制:肺血管受肾上腺素能交感神经和胆碱能 副交感神经支配，肺小动脉周围有肾上腺素能与受 体，当血液中氧分压降低，二氧化碳分压上升，氢离 子浓度升高时，通过刺激主动脉体颈动脉窦将冲动传 入下丘脑交感神经中枢，反射性引起肺动脉收缩，在 酸中毒情况下，血管对收缩反应明显增加 。有人研究 正常大鼠肺组织和 1 受体分布均以肺实质最多。支 气管受体多于肺血管，然而肺血管 1 受体多于支气 管 。 1.1.2 内皮素 缺氧使内皮细胞释放内皮素，ET-1是 迄今为止最强的血管收缩活性多肽，内皮素1、2、3 三种异构肽。其效应由ET A 和ET B 两种不同的受 体介导。两种受体在不同血管分布不同，在血管平滑 肌细胞上分布的ET A 和ET B 受体的亚群介导血管 收缩，定位在血管内皮细胞上的另一种ET B 受体亚 群介导血管舒张 。内皮素与ET A 结合后，通过G蛋 白和磷酸肌醇系统激活蛋白激酶C，增加胞内Ca 2+ ，使平滑肌收缩，Ca 2+ 的升高又激活C1通道，使 其外流，从而降低跨膜电位，激活电压敏感Ca 2+ 通 道使Ca 2+进一步内流 。 1.1.3 一氧化氮 NO合成的基本底物是L-精氨酸和O 2 ，在一氧化氮合酶（NOS）的催化作用下生成NO 与瓜氨酸。NO有舒张血管平滑肌和抗平滑肌细胞增生 的作用。NO以旁分泌方式激活血管平滑肌细胞鸟苷酸 环化酶，生成cGMP，后者作为第二信使使平滑肌细 胞内Ca 2+ 浓度降低而导致平滑肌舒张。缺氧时，尽 管NOS的基因表达增强，但是由于NOS活性减低和 底物O 2 减少，NO的产量没有增加反而减低。由于 减弱了对抗内皮素引起的血管收缩效应，从而加重了 肺动脉高压的发展 。 1.2 肺血管结构重建（pulmonary vascular remodeling） 肺血管重建的病 理改变主要为:细胞外基质成分如胶原纤维和弹 力纤维的增多，中膜平滑肌细胞肥大和增生， 周细胞的增生、无肌型动脉肌化 ，内皮细胞 肿胀和肥大，从而导致肺动脉管壁增厚和管腔 狭窄。 1.2.1 生长因子在肺动脉高压发生中的作用 目前生长因子在肺动 脉高压发生的机制研究中占重要地位，有血管内皮生长因子（ VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子（ TGF2）等，主要研究的是VEGF。肺组织VEGF表达有其特 异性，德国的Fehrenbach H等的实验结果表明，肺脏型上 皮细胞表达最多，采用双标记免疫荧光技术发现VEGF在a-SM 肌动蛋白阳性的成肌纤维细胞及由表面蛋白D（SP-D）特异性的 型上皮细胞是主要的VEGF表达细胞，同时支气管上皮细胞、 平滑肌细胞中也存在，采用ELISA法测试血清VEGF水平，缺氧 3周后，其水平同肺组织免疫组化观察到VEGF升高有明显一致 性 12 。在慢性缺氧时，VEGF表达，应用苏拉明（一种 VEGF受体拮抗剂）处理大鼠后在不影响VEGF mRNA表达的 情况下，降低了肺动脉高压的程度和右室肥厚的发展 。 1.2.2 缺氧时血管紧张素转换酶、在肺组 织的表达 有其独特之处，不同种类的前列腺素 的生成也有很大的变化，平滑肌离子通道如钾 通道的研究也进一步深入 。原癌基因表达失控 也引起人们注意。 2 检测方法 肺动脉压是否正常以及肺动脉高压的程度， 常常是决定治疗方法的重要指标。肺动脉压愈 高，其预后愈差。因此检测是否存在肺动脉高 压及其程度，对于指导治疗、改善病情和提高 新生儿的生存质量具有极其重要的意义。 近年来的研究表明，在诸多项无创性检查技术 （胸部X线、心电图、心向量图、肺功能检查 、肺血流图、放射性核素、超声心动图及核磁 共振显像）中，多普勒超声心动图将成为估测 小儿肺动脉高压最有希望的检查手段 。从原 理上讲，应用多普勒超声估测肺动脉高压有3 种方法 。 2.1 计算三尖瓣返流的跨瓣压差估测肺动脉收 缩压（PASP） Marx等 。 根据简化的伯努 力方程原理P=4V 2 max（P为压差， Vmax为最大喷流速度），采用多普勒技术获 得室间隔分流处的左、右心室压差 及主、肺 动脉分流处的压差估测肺动脉压力，所得 PASP估计值与心导管实测值密切相关（ r=0.92、0.94）。 2.2 肺动脉血流频谱指数法估测肺动脉收缩 压和平均压 当肺动脉压力升高时，心内血流动 力学会发生一些改变，如收缩早期右室压力上 升达到肺动脉压力的时间延长，收缩晚期右室 压力下降至等于肺动脉压力的时间缩短，因而 肺动脉内及右室流出道内的血流频谱会发生相 应的某些形态变化，具体反映到肺动脉频谱参 数上可以表现为:右室射血前期时间（PEP） 延长，射血时间（PVET）缩短，加速时间（ AT）缩短及这些参数的比值的相应增加或缩 小。 2.3 右室等容舒张间期（Pc-To）法测定肺动 脉收缩压 所谓Pc-To时间，是指从肺动脉瓣 关闭到三尖瓣开放的时间，即右室等容舒张时 间，利用这一时间估测肺动脉收缩压是基于如 下原理:在等容舒张期右室压力曲线下降的过程 中，右室压力曲线与肺动脉压力曲线相交时出 现肺动脉瓣关闭（Pc点），而右室压力曲线 与右房压力曲线相交时出现三尖瓣开放（To 点）。在右房压和右室等容舒张速度不变的前 提下，肺动脉压越高，右室压力曲线与肺动脉 压力曲线相关点即Pc点出现越早，从Pc点下 降到To点的时间就越长。因此Pc-To时间的 长短，可以反映肺动脉压力水平的高低。 另有资料显示，超声心动图的改变比临床症状 出现早14h，故可为临床的诊治、预后提供 依据。综上所述，多普勒超声是无创性测量肺 动脉压力的一种非常适用、准确的方法，对肺 动脉高压的分度、短期疗效观察、临床监测及 追踪观察都有较高的敏感性、特异性、准确性 。 临床部分 新生儿持续肺动脉高压( persistent pulmonary hypertensionofthe newborn，PPHN )是指生后肺血管阻力持 续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由 胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍 ；而引起的心房及(或)动脉导管水平血液的右 向左分流，临床上出现严重低氧血症等症状。 本病多见于足月儿或过期产儿。 病因 1宫内慢性缺氧或围产期窒息。 2肺实质性疾病，如呼吸窘迫综合征(RDS) 、胎粪吸入综合征等。 3肺发育不良，包括肺实质及肺血管发育不 良。 4心功能不全，病因包括围产期窒息、代谢 紊乱、宫内动脉导管关闭等。 5肺炎或败血症时由于细菌或病毒、内毒素 等引起的心脏收缩功能抑制，肺微血管血栓， 血液粘滞度增高，肺血管痉挛等。 诊断依据 在适当通气情况下，新生儿早期仍出现严重发 绀、低氧血症、胸片病变与低氧程度不平行并 除外气胸及紫绀型先天性心脏病(简称先心病) 者均应考虑PPHN的可能。 1临床表现 多为足月儿或过期产儿，常有羊水 被胎粪污染的病史。生后除短期内有呼 吸困难外，常表现为正常。然后，在生 后12 h内可发现有发绀、气急，而常无 呼吸暂停、三凹征或呻吟。 2体检及辅助检查 可在左或右下胸骨缘闻及三尖瓣返流所致 的心脏收缩期杂音，但体循环血压正常。动脉 血气显示严重低氧，二氧化碳分压相对正常。 约半数患儿胸部X线片示心脏增大。对于单纯 特发性PPHN，肺野常清晰，血管影少；其他 原因所致的PPHN则表现为相应的胸部X线特 征如胎粪吸人性肺炎等。心电图检查可见右 室占优势，也可出现心肌缺血表现。 3诊断试验 (1) 高氧试验：头罩或面罩吸入100氧气5 10min，如缺氧无改善或测定导管后动脉氧分压10%，又同时能排除先心病时，提 示患儿有PPHN并存在动脉导管水平的右向左分流。 (3) 高氧高通气试验 对高氧试验后仍发绀者在气管插管或面罩 下行气囊通气，频率为100150次min， 使二氧化碳分压下降“临界点”(30- 20mmHg)。PPHN血氧分压可大于 100mmHg，而紫绀型先心病患儿血氧分压 增加不明显。如需较高的通气压力( 40 cmH2O )才能使二氧化碳分压下降至临界点 ，则提示PPHN患儿预后不良。 4超声多普勒检查 用该方法能排除先心病的存在，并能评估肺动脉 压力，建议选用。 (1) 肺动脉高压的间接征象 可用M超或多普勒方法测定右室收缩前期与右 室收缩期时间的比值(PEPRVET)，正常一般为 0.35左右， 0.5时肺动脉高压机会极大。 多普勒方法测定肺动脉血流加速时间(AT)及加 速时间右室射血时间比值(AT/RVET)，其值缩小， 提示肺动脉高压。 用多普勒测定左或右肺动脉平均血流速度，流 速降低提示肺血管阻力增加，肺动脉高压。上述指标 的正常值变异较大，但系列动态观察对评估PPHN的 治疗效果有一定的意义。 (2) 肺动脉高压的直接征象 以二维彩色多普勒超声在高位左胸骨旁切面显 示开放的动脉导管，根据导管水平的血流方向可确定 右向左分流、双向分流或左向右分流。也将可多普勒 取样点置于动脉导管内，根据流速，参照体循环压， 以简化柏努利(Bemoulli)方程( 压力差 = 4 X 速度 2 )计算肺动脉压力。 利用肺动脉高压患儿的三尖瓣返流，以连续多 普勒测定返流流速，以简化柏努利方程计算肺动脉压 ：肺动脉收缩压=4x返流血流速度2+CVP(假设 CVP为5 mmHg)。当肺动脉收缩压75体循环收 缩压时，可诊断为肺动脉高压。 以彩色多普勒直接观察心房水平经卵圆孔的右 向左分流，如不能显示，还可采用23m1生理盐水 经上肢或头皮静脉(中心静脉更佳)快速推注，如同时 见“雪花状“影由右房进人左房，即可证实右向左分流 。 治疗 PPHN治疗目的是降低肺血管阻力、 维持体循环血压、纠正右向左分流和改 善氧合。 1人工呼吸机治疗 (1) 采用高通气治疗，将Pa02维持在80mmHg 左右，PaC02 3035 mmHg。当患儿经12-48 h趋于稳定后，可将氧饱和度维持在90，为尽量减 少肺气压伤，此时可允许PaC02稍升高。 (2) 如患儿无明显肺实质性疾病，呼吸频率可设 置于6080次min，吸气峰压25cmH20左右， 呼气末正压24cmH20，吸气时间0.20.4s，呼 吸机流量2030 Lmin。 (3) 当有肺实质性疾病，可用较低的呼吸机频率 ，较长的吸气时间，呼气末正压可设置为4 6cmH20。如氧合改善不理想，可试用高频呼吸机治 疗。 2纠正酸中毒及碱化血液 可通过高通 气、改善外周血液循环及使用碳酸氢钠的方法 ，使血pH值增高达7.407.55。 3维持体循环压力 (1) 维持正常血压：当有血容量丢失或因 应用血管扩张剂后血压降低时，可输注5的 白蛋白、血浆或全血。 (2) 使用正性肌力药物：可用多巴胺2 10ug(kgmin)和(或)多巴酚丁胺2 10ug(kgmin)。 4药物降低肺动脉压力 可试用下列药物，但应注意它们都不是选择性肺血管扩张剂 ，应用时应注意有降低体循环压的副作用。 (1) 硫酸镁：负荷量为200mgkg，20min静脉滴人；维 持量为20150mg(kgh)，持续静脉滴注，可连续应用1 3 d，但需监测血钙和血压。有效血镁浓度为3.55.5mmol L。 (2) 前列腺素El：常用维持量为0.010.4ug(kgmin) 。 (3) 前列环素(prostacyclin，PGI2)：开始剂量为 0.02ug(kgmin)，在412h内逐渐增加到0.06ug (kgmin)，并维持，可用34d。 (4) 妥拉苏林因有胃肠道出血、体循环低血压等副作用，已 较少用于PPHN。 5保持患儿镇静 吗啡：每次0.10.3 mgkg或以 0.1mg(kgh)维持；或用芬太尼：38ug (kgh)维持。必要时应用肌松剂，如潘可龙 (pancuronium)，每次0.1 mgkg，维持 量为0.040.1 mg/kg，每14h 1次。 6一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide ，iNO) (1) 常用治疗PPHN的iNO剂量开始用20 x106浓度，可在4h后降为(56)x