高校药物排泄（新模板） ppt课件

第六章第六章 药物的排泄药物的排泄 遵义医学院药剂学教研室 药物排泄(excertion)： 体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官 排出体外的过程。 排泄+代谢=生物消除 药物排泄过程的正常与否，关系到药物在体内 的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作 用。 排泄速度 血药浓度，药效或无效 排泄速度 血药浓度，药效或中毒 人体的排泄途径： 肾脏排泄：代谢产物、原药 胆汁排泄：胆汁分泌肠道粪便排出 乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄。 排 泄 (excretion) 肝细胞 毛细胆管 药物 血液全身 肝脏药物排泄 肾脏药物排泄 代谢物 肾脏的功能： 排泄功能：由肾排泄的代谢终产物种类多，数量大。 内分泌功能：肾脏能分泌多种激素。 肾排泄的重要意义 ： 排泄的代谢终产物种类多，数量大 调节机体的酸碱平衡 调节机体的水、盐平衡 维持内环 境稳态 第一节 药物的肾排泄 肾的结构 肾单位的基本功能 肾的基本解剖单位是肾单位，基本组成为肾肾 小体小体、肾小管肾小管（包括近曲小管、髓袢、远曲近曲小管、髓袢、远曲 小管小管）、集合管 肾单位功能是排泄体内代谢废物和外来物质排泄体内代谢废物和外来物质 ，保持水分和电解质平衡。，保持水分和电解质平衡。 肾单位 肾小体 肾小球 肾小囊 肾小管 近曲小管 髓袢 降支 升支 粗段 粗段 细段 细段 远曲小管 集合管 肾单位 肾血液循环特点 肾血流量大:正常人安静时 每分钟流经两肾的血液量 相当于心输出量的20 25。 两套毛细血管 肾小球毛细血管：血压高 ，有利于滤过 肾小管周围毛细血管：血 压低，有利于重吸收 肾排泄是肾小球滤过、肾小管 分泌和肾小管重吸收三者的综合结果 。 前两个过程是将药物排入肾小管，后 一过程是使药物重新回到血液中。 肾排泄率滤过率+分泌率重吸收率 一、肾小球滤过一、肾小球滤过 特点： 滤过面积大：总面积1.6m2 通透性高：毛细血管内皮极薄，有较大的 微孔（7-10 nm） 肾小球毛细血管内血压高：为加压过滤 结果： 滤过速度快、量多：1/5血浆被滤过，每天滤过量可 达180L，成为原尿。 除血细胞和大分子蛋白质 (分子量 69000)外，血 浆中未结合药物、水和小分子物质全部滤过进入肾小 囊腔中。 l概念：单位时间内滤过的血浆容积 ； l表示肾小球滤过作用的大小。 肾小球滤过率(GFR) 肾小球滤过率(GFR)的测定 l 其测定采用菊粉。 l分子量约5000，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合 l即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不 蓄积在肾。 菊粉的清除率血浆肾小球滤过率 所以进入体内的菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。 二、肾小管重吸收 人体每天人体每天肾血流量约肾血流量约1700-1800L1700-1800L，肾小肾小 球滤过球滤过170-180L170-180L, ,但尿量约但尿量约1.5L1.5L，可见溶可见溶 解于血浆中机体必需的成分、药物以及解于血浆中机体必需的成分、药物以及 99%99%的水分将被重吸收回血液。的水分将被重吸收回血液。 代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不 被重吸收，肌酐酸则完全不被重吸收 。 重吸收机制 药物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值 主动转运 (内源性物质： 维生素、电解质、糖及氨基酸) 被动扩散 (外源性物质：药物) 重吸收符合pH-分配假说，脂溶性、非解离型药物 重吸收程度大。 取 决 于 影响药物重吸收的因素影响药物重吸收的因素 药物的脂溶性药物的脂溶性 脂溶性大的非解离型药物重吸收程 度大。 多数药物经体内代谢后，变成极性 大的水溶性代谢物，使肾小管重吸收减 少。 磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收 长效磺胺 2 2、尿液、尿液pHpH 近曲小管中液体的pH与血浆中的 pH值相同（7.4） 远曲小管中尿液pH（6.3） 远曲小管尿液和血液之间有一个 大的pH梯度。 弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pH和药 物的pKa。 酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱而减少弱碱 性药物的吸收。性药物的吸收。 碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物，因为药物 离子反而不能被重吸收离子反而不能被重吸收。 药物的药物的pKapKa的影响的影响 弱酸性药物(pH37.5) 水杨酸水杨酸 pKapKa=3 pH4.7 =3 pH4.7 解离度解离度99.9%99.9% pH5.0 pH5.0 解离度为解离度为99%99% 酸化尿液利于弱酸性药物酸化尿液利于弱酸性药物 的吸收，肾清除率降低，排的吸收，肾清除率降低，排 泄量减少。泄量减少。 弱碱性药物(pH6 12) 以去氧麻黄碱为例： pH未改变时，给药16h， 原形药物占16%； 用NaHCO3碱化，原形占1 用NH4Cl酸化，原形占70 80% 3 3、尿量、尿量 小管液中溶质浓度形成的渗透压 是对抗肾小管重吸 收水分的力量。 小管液中溶质浓度 渗透压水的重吸收 尿量 如：糖尿病患者的血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄 糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液 渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。 尿量增加，清除率增大尿量增加，重吸收减少 例1：应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而 促进某些药物的排泄，以达解毒的目的。 原因：甘露醇可被肾小球滤过而不能被肾小管 重吸收，因此提高了小管液中溶质浓度，引起 尿量增多，这种利尿方式称渗透性利尿。故甘 露醇可作为利尿药应用于临床。 例2：碳酸氢钠能解救苯巴比妥中毒，并 用利尿药可缩短解毒时间。 三、肾小管主动分泌三、肾小管主动分泌 肾小管分泌：肾小管分泌：指药物由血管一侧通过上皮细胞 侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管 腔一侧流出。 肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，属主动 转运 需载体参与 需要能量 逆浓度梯度转运 竞争抑制 饱和现象 血浆蛋白结合率不影响速度 有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌排泄 到尿中。此外，还有药泵蛋白转运。 有机酸：阴离子分泌机制（磺胺类、马尿 酸类、酰胺类、噻嗪类等） 有机碱：阳离子分泌机制（有机胺类化合 物） P糖蛋白等药泵蛋白：促进药物向小管 液中转运，增加药物排泄量 肾小管分泌机制：肾小管分泌机制： 四、肾清除率四、肾清除率 肾清除率肾清除率(renal (renal clearnaceclearnace , , CLCL r r ) )：指肾脏在单位时：指肾脏在单位时 间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清 除出去，这个完全清除的血浆容积称为该物质除出去，这个完全清除的血浆容积称为该物质 的血浆清除率的血浆清除率, ,肾脏排泄血浆清除率肾脏排泄血浆清除率 每分钟肾的排泄速度每分钟肾的排泄速度= =血浆浓度血浆浓度 肾清除率。肾清除率。 CLCL r r = UV / C = UV / C U U为尿中某药物的浓度为尿中某药物的浓度(mg/(mg/ml),Vml),V为每分钟的尿为每分钟的尿 量量(ml/min) (ml/min) ，C C为药物的血药浓度为药物的血药浓度(mg/ml)(mg/ml) 通过肾清除率可推测药物的排泄机制： 设血浆中未结合药物的比例分数为fu， 则药物肾小球滤过率 为fu GFR o 若Clr = fu GFR ，仅有肾小球滤过 o 若Clr fu GFR ，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌， 或肾小管分泌 重吸收 o 若Clr 分泌 影响肾排泄因素影响肾排泄因素 血浆蛋白结合率(上升，肾排泄下降) 尿液pH与尿量 合并用药 药物代谢 肾脏疾病 1 1、药物血浆蛋白结合率、药物血浆蛋白结合率 药物血浆蛋白结合率高,则肾排泄速度下 降。另外,如果合用药物可与血浆蛋白竞 争性结合,会极大影响非结合型药物的浓 度,从而影响肾排泄速率。 2 2、尿液、尿液pHpH和尿量和尿量 弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液pH值 而变化,从而影响药物在肾小管的重吸收 。 尿量的多少影响到药物浓度,也会影响排 泄速率 3、合并用药 如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运 系统主动分泌的药物时,由于竞争性抑制,可使 肾小管分泌下降。 如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑 制剂。 4 4、药物代谢、药物代谢 药物经代谢后,大多水溶性增加,肾 小管重吸收下降,有利于从肾脏排 出。但甲基化和乙酰化反应可使代 谢物极性下降,不利于药物的排泄 。 5、肾脏疾病对肾排泄有很大影响 随肾病症状加重，肾清除率会出现下随肾病症状加重，肾清除率会出现下 降。降。 肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下 降。降。 肾功能不全时，肾小管主动分泌和重肾功能不全时，肾小管主动分泌和重 吸收功能都显著下降。吸收功能都显著下降。 血液透析 血液透析,又称“人工肾”治疗,用于肾功能 衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出 来。该过程中血液流经离子溶液环境的半 透膜,含氮废物以及某些药物从血液中透析 出来。因此,血透是肾衰病人进行药物排泄 的重要途径。 该技术对于符合下列条件的药物有重要意 义:有较好的水溶性;与血浆蛋白结合 不紧密;分子量低(小于500);分布容积 小。 第二节 药物的胆汁排泄 胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径； 机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、 性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁 排泄； 因此,胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗 效的强度及持续时间无疑有重要的影响。 一、胆汁排泄过程与特征 过程： 胆汁由肝实质细胞的分泌颗粒产生 分泌入毛细胆 管 汇入胆管 流入胆囊贮存 饭后向十二指肠分 泌 。 胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取 、贮存、生物转化及向胆汁转运。 特性： 具分子量的阈值，分子量在3005000范围 内的药物，可从胆汁排泄。 具一定的极性和化学基团，如卤素、羧基 、磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁排泄 多。 原形药物 胆汁排泄的形式 葡萄糖醛酸结合物 谷胱甘肽结合物 被动转运 (所占比重小) 转运机制 主动转运 (至少有5个转运系统) n饱和现象 n逆浓度梯度转运 n竞争抑制 n受代谢抑制剂的抑制 主动转运特点： 二、肠肝循环 1.概念：肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中 排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而 返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分 泌，直至最终从尿中排出的现象。 肠肝循环：己烯雌酚、氨苄青 霉素、卡马西平、氯霉素等。 己烯雌酚的肠肝循环 。 有肠肝循环的药物可在体内停留较长 时 间，可使有些药物的不良反应显著。 例：非甾体抗炎药氟灭酸 正常状态 结扎胆管 po, t 1/2 : 7.5 h 5.1 h 溃疡发生率： 某些药物因肠肝循某些药物因肠肝循 环可出现第二个血药环可出现第二个血药 浓度高峰，称为双峰浓度高峰，称为双峰 现象。现象。 影响胆汁排泄的因素 极性大小：当有极性强的基团存在时，经胆极性大小：当有极性强的基团存在时，经胆 汁排泄量就多。汁排泄量就多。 胆汁流量：流出量增加则加速排泄。胆汁流量：流出量增加则加速排泄。 分子量大小：分子量分子量大小：分子量300300， 胆汁排泄。胆汁排泄。 种族差异：不同种属显著不同。种族差异：不同种属显著不同。 肠肝循环肠肝循环: : 第三节 药物的其他排泄形式 药物从乳汁中的排泄 药物从唾液中排出 药物从肺排泄 药物从汗腺排出 一、药物从乳汁排泄 一般，药物从乳汁排泄的总量 2% 。 有些药物如红霉素、地西泮、卡马 西平、磺胺异恶唑、巴比妥盐等从 乳汁中排泄量较大。 注意：对婴儿产生毒副作用。 o 药物的浓度梯度 血浆中游离药浓，转运 o 药物的脂溶性 乳汁中脂肪含量比血浆高，高脂溶性药物，转运 o 血浆与乳汁pH 人乳pH 6.87.3，某些弱碱性药物在乳汁中的浓度 血浓，弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低 o 分子量 分子量，转运 影响乳汁排泄因素： 慎用药物 虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的, , 但由于婴儿的但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全肝、肾功能未发育完全, ,对药物对药物 的代谢与排泄能力低的代谢与排泄能力低, ,有可能造成一些药物在有可能造成一些药物在 婴儿体内累积婴儿体内累积, ,使婴儿体内的血药浓度达到具使婴儿体内的血药浓度达到具 有临床意义的水平。有临床意义的水平。 因此因此, ,乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物, ,如如 异烟肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嗪、甲异烟肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嗪、甲 硝唑、四环素、萘啶酸硝唑、四环素、萘啶酸等。等。 如果哺乳期需要服用一些比较安全的药如果哺乳期需要服用一些比较安全的药, ,最好在最好在 婴儿哺乳后或下次哺乳前婴儿哺乳后或下次哺乳前3434小时用药小时用药。 二、药物从唾液中排出 u药物在唾液中的浓度 血浆中游离药浓 u转运机制：被动扩散 u唾液排泄对药物的消除没有临床意义，但可利 用唾液中药浓与血浆药浓比值相对稳定的规律 (S/P 0.30.9)，以药物唾液浓度代替血浓，研 究药物动力学。 三、药物从肺排泄 一些分子量较小、沸点较低的物质如吸入麻 醉剂、二甲亚砜以及某些代谢废气可随肺呼 气排出。 四、药物从汗腺排出 排泄机制：分子型的被动扩散 磺胺类、盐类（主要是氯化物）、苯甲酸 、水杨酸、异烟肼等。 本章小结 掌握药物肾排泄的机制，影响肾排泄的主要因 素。 掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响。 熟悉药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特点 ；肠肝循环对药物作用的影响。 了解肾及肾单位的基本结构与功能，药物排泄 的其它途径。 名词解释：名词解释： 排泄（排泄（P157P157） 药物的肾排泄（药物的肾排泄（P157P157） 肠肝循环（肠肝循环（165165） 生物药剂学生物药剂学 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布 、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因 素、机体的生物因素和药物疗效之间相 互关系的科学。 药物在体内的过程药物在体内的过程 吸收 + 分布 + 排泄 = 转运（transport ） 代谢 + 排泄 = 消除（elimination) 分布 + 代谢 + 排泄 = 处置 (disposition) 药物的体内过程药物的体内过程 吸收（吸收（absorptionabsorption） 药物从用药部位向体循环转运的过程。药物从用药部位向体循环转运的过程。 分布分布(distribution) (distribution) 药物进入体循环后向各组织、器官或者体药物进入体循环后向各组织、器官或者体 液转运的过程。液转运的过程。 代谢代谢(metabolism) (metabolism) 指药物在吸收过程或体循环中，在肠道菌指药物在吸收过程或体循环中，在肠道菌 或酶的作用下结构转变成其它物质。这个过程或酶的作用下结构转变成其它物质。这个过程 又称生物转化。又称生物转化。 排泄排泄(excretion) (excretion) 指药物或其代谢物排出体外的过程。指药物或其代谢物排出体外的过程。 药物的吸收药物的吸收 口服药物的吸收口服药物的吸收 非口服药物的吸收非口服药物的吸收 注射给药注射给药、口腔粘膜给药、皮肤给药、 鼻粘膜给药、肺部给药、腔道给药、眼部给 药 药物膜转运机制及特点药物膜转运机制及特点 （P P15 15，表 ，表2-12-1） 转运机制 转运形式载体机体能量膜变形 被动转运被动转运 单纯扩散 无无/ /被动被动不需要无无 膜孔转运 载体媒介载体媒介 转运转运 促进扩散 有有/ /主动主动 主动转运 需要 膜动转运膜动转运 胞饮作用 无无/ /主动主动有有 吞噬作用 药物体内过程的影响药物体内过程的影响 药物理化性质：如解离度（药物理化性质