丙酸倍氯米松的药理学基础课件

丙酸倍氯米松药理学基础 吸入激素(ICS)治疗的基本原理 系统给药 血液 高剂量 排泄 靶器官 副作用 局部给药 低剂量 副作用 靶器官 血液 排泄 吸入治疗是呼吸系统疾病的主要治疗方式之一 理想的吸入型糖皮质激素(ICS)应具备的药理学特性 高受体 亲和力 高肺部 生物利用度 低口服生物 利用度 高蛋白 结合率 肺部滞留 时间长 高系统 清除率 理想ICS Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19. 糖皮质激素的循环途径 Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50. 肺部沉积 （10-50%） 肺 自肺 完全吸收 系统循环 系统副作用 首过失活肝 自胃肠道 吸收 胃肠道 吞咽 （50-90%） 口咽部沉积 口服可生物 利用部分 吸入肺内部分 丙酸倍氯米松代谢过程 丙酸倍氯米松经肺吸入后的水解过程 BDP是受体亲和力低的前体药物，95%的BDP吸入后在肺内迅速被酯酶水解为活 性代谢物17-BMP，最终水解为无活性的倍氯米松排出体外。 17-BMP在肺内的稳定性较高，2h内仅有10%水解为BOH，保证长效抗炎。 Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94. Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9. 17,21-丙酸倍氯米松 （BDP） 17-单丙酸倍氯米松 （17-BMP） 21-单丙酸倍氯米松 （21-BMP） 倍氯米松 （BOH） 95% ？ 17-单丙酸倍氯米松肺部生物利用度 Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19. 肺 部 生 物 利 用 度 （% ） 丙酸倍氯米松/ 17-单丙酸倍氯米松 布地奈德环索奈德/ 去甲基丙酰-环 索奈德 氟替卡松糠酸莫米松 17-单丙酸倍氯米松受体亲和力 Bodor N, Buchwald P. Curr Pharm Des. 2006;12(25):3241-60. 17-单丙酸倍氯米松亲水性1和亲脂性2 1.Pedersen S, OByrne P. Allergy 1997; 52(suppl 39):1-34. 2.Kelly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51. 亲水性（g/ml ） 17-单丙酸 倍氯米松 布地奈德丙酸 氟替卡松 氟尼缩松曲安奈德 丙酸 倍氯米松 相对亲脂性 丙酸 倍氯米松 17-单丙酸 倍氯米松 布地奈德氟尼缩松氟替卡松曲安奈德地塞米松 ICS亲脂性的最佳范围为3.5-4.5 超过这个范围会导致受体亲和力增加，而药物活性降低 亲水性 亲脂性 17-单丙酸倍氯米松吸入半衰期 半衰期（h） 丙酸倍氯米松布地奈德 氟替卡松 17-单丙酸 倍氯米松 Bodor N, Buchwald P. Curr Pharm Des. 2006;12(25):3241-60. 小结 丙酸倍氯米松的有效成分是17-单丙酸倍氯米松 17-单丙酸倍氯米松在肺内作用的特点： 较高的肺部生物利用度 较高的受体亲和力 适中的亲水性与亲脂性 较长的吸入半衰期 吞咽部分 丙酸倍氯米松代谢过程 17-BMP水解速度远比21-BMP 快，因此36-48h后，血中只能 见到21-BMP和B，BDP和17- BMP无法检测出 丙酸倍氯米松经吞咽入血后的水解过程 吞咽入血后，丙酸倍氯米松水解 速度较慢（半衰期4.7h） BDP 17-BMP21-BMP 酯交换作用 （第1小时内约10%） BOH Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381- 94. BDP(吞咽部分) 丙酸倍氯米松和17-单丙酸倍氯米松血浆蛋白结合率 Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50. Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19. 血浆蛋白结合率（%） 丙酸倍氯米 松/17-丙酸 倍氯米松 布地奈德环索奈德去甲基丙酰- 环索奈德 氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米松曲安奈德 丙酸倍氯米松和17-单丙酸倍氯米松系统消除半衰期 半衰期（h） 丙酸倍氯米松布地奈德氟替卡松 17-单丙酸 倍氯米松 Bodor N, Buchwald P. Curr Pharm Des. 2006;12(25):3241-60. 丙酸倍氯米松系统清除率 Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50. 系统清除率（L/h） 17-单丙酸 倍氯米松 丙酸 倍氯米松 布地奈德环索奈德 去甲基丙酰- 环索奈德 氟尼缩松 氟替卡松糠酸 莫米松 曲安奈德 丙酸倍氯米松对肾上腺皮质的抑制作用显著低于氟 替卡松，与布地奈德类似 Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-55. 0.20.40.81.62.0 激素剂量（mg/d） 0 20 40 60 80 100 尿皮质醇抑制率（%） 氟替卡松 丙酸倍氯米松 曲安奈德 布地奈德 P0.05 氟替卡松 vs. 丙酸倍氯米松 丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德 之间无显著差异 一项荟萃分析，纳入27项研究，评估吸入性糖皮质激素治疗的全身不良反应。 丙酸倍氯米松对肾上腺皮质无明显抑制 一项研究纳入了60 例健康男性志愿者，每日两次吸入固定剂量的5 类糖皮质激素或安 慰剂，探讨吸入糖皮质激素对皮质醇的抑制作用。 小结 丙酸倍氯米松的有效成分是17-单丙酸倍氯米松 17-单丙酸倍氯米松安全性的特点： 较高的血浆蛋白结合率 较快的系统清除半衰期 较快的系统清除率 丙酸倍氯米松/17-BMP布地奈德氟替卡松 糖皮质激素受体亲和力1140吸入半衰期10.1/42.713 静脉半衰期（h）10.3/1.23.310 亲水性（g/mL）20.1/10140.04 亲脂性（g/mL）34.9/4.33.64.5 肺部滞留时间3长长长 血浆蛋白结合率（%）4878890 系统清除率（L/h）4230/1208469 肾上腺皮质抑制5低低高 影响患者身高否6否7否8 1. Bodor N, Buchwald P. Curr Pharm Des. 2006;12(25):3241-60. 2. Pedersen S, et al. Allergy. 1997:52:1-34. 3. Kelly HW. J Allergy Clin Immunol. 1998;102(4 Pt 2):S36-51. 4. Derendorf H, et al. EurRespir J.2006;28(5):1042-50. 5. Lipworth BJ. Arch Intern Med. 1999;159(9):941-55. 6. Allen DB, et al. J Allergy Clin Immunol. 1994;93(6):967-76. 7. Chapman KR. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C2-C14. 8. Muley P, et al. Curr Drug Saf. 2013;8(3):186-94 常用ICS临床药理特性总结 丙酸倍氯米松的高活性代谢产物是17-单丙酸倍氯米松 17-单丙酸倍氯米松具有良好的药理学特性 17-单丙酸倍氯米松具有良好的系统安全