（课件）由微生物生物合成的具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学

由微生物生物合成的，具有抑制或 杀灭其它微生物作用的化学物质 抗生素 Antibiotics 细胞膜细胞膜细胞壁细胞壁 DNADNA Ribosomes PABA THFA mRNA 磺胺类 甲氧苄啶 抗代谢药 喹诺酮类 利福平 核酸合成 或功能抑 制剂 四环素 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素 蛋白合成抑制剂 -内酰胺类 万古霉素 胞壁合成抑制剂 q万古霉素 q杆菌肽 Bacitracin 细菌细胞壁合成抑制剂细菌细胞壁合成抑制剂 qB-Lactam Antibiotics v青霉素类 v头孢菌素类 1928年Alexander Fleming 1940年 Chain and Florey 1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素 Discovery and DevelopmentDiscovery and Development 6-APA D-丙氨酰-D丙氨酸底物的拮抗剂 青霉素酶 or 酸 酰胺酶 CephalosporinCephalosporinPenicillinPenicillin 稳定性 抗菌谱 R +D-Ala + Trans- peptidase PBPs M: NAC-Mur N-乙酰胞壁酸; G: NAC-GA N-乙酰葡糖胺 qq Mechanism of ActionMechanism of Action-抑制细胞壁合成 保持细菌外形 维持渗透压，防止细胞溶解 肽的末端： v 基础组成：肽聚糖 peptidoglycan 多糖(saccharide) + 多肽(polypeptide) v 细菌细胞壁 D-丙氨酰基-D丙氨酸 D-Alanyl-D-Alanine qq Mechanism of ActionMechanism of Action-抑制细胞壁合成 v与菌体内受体PBPs共价结合 抑制转 肽反应 肽聚糖合成终止 Cell death 青霉素、头孢菌素 v 细菌自溶 细菌生长 合成细胞壁 杀菌 杀菌剂 多数细菌，尤其是G+菌类 产生降解酶(autolysins)：细胞壁正常修复 青霉素：胞壁合成终止，自溶素仍起效 v-内酰胺酶：灭活-内酰胺类（100多种） 【耐药机制】 vPBPs 改变 v细胞外膜对药物的通透性下降 vEfflux pump：主动将药物运送出细胞 青霉素-肺炎球菌PBPs: 亲和力降低 仅见于革兰氏阴性菌 细胞外膜孔道蛋白（porins）结构改变或数量减少 当 -内酰胺酶存在时 Important 革兰氏阴性菌 链球菌青霉素 Staphylococcul aureus resistant to penicillin (minimum inhibitory concentration 8 mg/l) on the left and sensitive to vancomycin (minimum inhibitory concentration 1.0 mg/l) on the right as demonstrated by a commercial strip test. 金黄色葡萄球菌 v 抗G+球菌：链球菌（溶血性和肺炎链球菌 ）、肠球菌、葡萄球菌 v 抗G-球菌：奈瑟色菌、脑膜炎双球菌、非 -内酰胺酶产生G-厌氧球菌： 青霉素G（penicillin G） 青霉素V（penicillin V）：耐酸，不耐酶 天然青霉素 Penicillin 【药理作用】 v G+杆菌：厌氧破伤风梭状芽孢杆菌、 白喉棒状杆菌、碳疽杆菌等，加用抗 毒素 v 螺旋体（梅毒螺旋体、包柔氏螺旋体 、勾端螺旋体）和放线菌，初剂量大 v PV的抗菌谱与PG相同，抗菌强度弱 【药理作用】 v正在出现 脑膜炎双球菌 草绿色溶血性链球菌 【耐药菌】 v正在增加 淋球菌 肠球菌 肺炎链球菌 v已出现 葡萄球菌普遍耐药 【体内过程】 v 不耐酸、碱、重金属离子注射 肌注：约3060分钟血药浓度达峰组织分布 关节腔、胎盘的药物浓度=血药浓度 痰液、乳液的浓度：3%15% 脑脊液、眼房水、前列腺液：浓度较低 脑膜发生急性炎症可治疗由敏感致病菌引 起的脑膜炎 青霉素V: 耐酸、不耐酶，口服吸收好 长效青霉素 苄星青霉素（benzathine penicillin） 普鲁卡因青霉素（procaine penicillin） v 耐内酰胺酶青霉素 -lactamase resistant penicillins v 广谱青霉素 Broad-spectrum penicillins 半合成青霉素半合成青霉素 v 耐酸类 v 抗阴性杆菌青霉素 Anti-G- Bactieria Penicillins 氨基青霉素： 氨苄西林ampicillin，阿莫西林amoxacillin 羧基青霉素： 羧苄西林carbenicillin，磺苄西林sulbenicillin 替卡西林ticarcillin 酰脲类青霉素： 哌拉西林piperacillin，阿洛西林azlocillin， 呋苄西林furbenicillin，美洛西林mezlocillin 广谱青霉素 Broad-spectrum penicillins 【药理作用】 耐酸、不耐酶；穿透G-杆菌外膜的能力增强； 对大多数厌氧菌具有抗菌活性 q酰脲类青霉素：抗菌谱最广，抗菌作用最强， 抗铜绿假单胞菌作用最佳。 q羧基青霉素：扩大了氨基青霉素的抗菌谱，对假 单胞菌、沙雷氏菌和吲哚阳性的变形杆菌都有效 q氨基青霉素：粪肠球菌有较强的活性，大肠 杆菌、奇异变形杆菌、嗜血流感杆菌亦有活性 耐内酰胺酶青霉素 -lactamase resistant penicillins 甲氧西林、萘夫西林 v 异恶唑类青霉素（isoxazoly penicillins） 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林（cloxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin） 【特点】 抗葡萄球菌 耐药：G-杆菌、肠球菌和耐甲氧西林葡 萄球菌 v 敏感的肠道G-杆菌引起的感染 抗阴性杆菌青霉素 Anti-Gram Negative Bactieria Penicillins 美西林(mecillinam)和替莫西林(temocillin) 特点： G-杆菌，如大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷伯 肺炎杆菌等， 对革兰氏阴性菌产生的内酰胺酶稳定 耐药： 铜绿假单胞菌、变形杆菌、不动杆菌和脆弱 拟杆菌等 v 过敏反应: 交叉过敏反应特性 剂量渐增的脱敏疗法。 【不良反应】 v 赫氏反应 herxheimer reaction 寒战、发热、咽喉痛、心动过速等。 梅毒或钩端螺旋体病，螺旋体被 杀死后产生大量内毒素 v 肾功能不全、肾功能衰竭患者慎用 造成惊厥 根据肾肌酐清除率调整用药量。 Pen-COO- Pen-COOH H+ pKa=2.7 Plasma (pH=7.4) Pen-COO- Pen-COOH H+ pKa=2.7 Prostatic fluid (pH=6.4) Trim-H+ Trim H+ pKa=7.3 Plasma (pH=7.4) Trim-H+ Trim H+ pKa=7.3 Prostatic fluid (pH=6.4) A B q Penicillin is largely ionized and bound to plasma proteins at pH 7.4 and thus fails to penetrate into prostate Approximately 50% of trimethoprim is non- ionized at pH 7.4 and therefore the drug penetrates into prostate. In acidic prostatic fluid trimethoprim is protonated and this ionized from is trapped-the drug cannot diffuse back into plasma. 头孢菌素类 Cephalosporins 结构: Table 38-2 第一代 抗G+菌, 口服，对产-内酰胺酶G-无效 第二代 抗G+菌减弱，抗G-菌增强，对-内酰胺酶稳定 第三代 抗G+菌更弱，抗G-菌更强，对-内酰胺酶稳定 第四代 抗菌谱更广，抗G+菌增强，抗G-菌最强，对- 内酰胺酶稳定 v 抗G+需氧菌： v 对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产青 霉素酶稳定 v 对G-菌产生的内酰胺酶不稳定无效 一代头孢菌素 【药理作用】 v 敏感的G+球菌引起的感 v 耐青霉素金葡菌感染 v 非产酶的G-杆菌引起的感染。 【临床应用】 v 头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄口服 （轻、中度呼吸道和尿路感染） v 头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定肌注或 静注 v 达峰时间：1小时、0.5小时和1小时，分布 广泛，不能进入脑脊液 v 90以上原形从肾脏排出 一代头孢菌素 【体内过程】 v 抗G+菌的作用：相似或弱于一代 v 抗G-杆菌谱扩大：强于一代，弱于三代 v 头霉素:抗厌氧菌的作用 v 一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单 胞菌和放线菌也无效 二代头孢菌素 头孢菌素、头霉素cephamycins 头孢呋辛和头孢孟多 【药理作用】 主用于治疗革兰氏阴性菌引起的鼻窦炎 、耳炎以及下呼吸道感染 头霉素可治疗有厌氧菌的混合感染腹 膜炎和憩 室炎 【临床应用】 v抗G+菌：弱于一、二代 vG-杆菌：活性大大增强， v对G-杆菌产生的内酰胺酶高度稳定 v抗厌氧菌作用 v头孢他啶ceftazidime：抗铜绿假单胞菌作用最好 v头孢哌酮cefoperazone：抗阴性菌作用最弱 v口服对阴性杆菌的作用：弱于非肠道给药 v口服特点：提高了抗G+菌作用 三代头孢菌素 【药理作用】 【体内过程】 体内分布较广，多数品种组织通透性较好 脑脊液内达到有效浓度 通过胎盘抵达胎儿血液循环 主要经胆道、肾脏排泄 口服吸收满意 三代头孢菌素 三代头孢菌素 q静脉制剂： v重度细菌性感染 v产酶耐药菌感染 vG-杆菌感染为主的混合感染， v也可用来治疗脑膜炎（推荐剂量的上限） v头孢地嗪cefodizime：增强机体免疫功能 v适用于免疫功能低下患者的感染， v铜绿假单胞菌感染首选头孢他啶 q口服制剂：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道 、胆道和皮肤软组织感染。 【临床应用】 特点： v 对多种-内酰胺酶高度稳定 v 抗菌谱更广 v 对G+菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强 v 对G-菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强 v 抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢他啶 v 抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、 头孢匹罗强于头孢他啶、头孢噻肟 四代头孢菌素 头孢吡肟cefepime、头孢匹罗cefpirome 头孢克定cefclidin 【药理作用】 【体内过程】 v肠道外给药 v体内分布广泛 v主要经肾脏排泄 【临床应用】 敏感的产酶G-菌引起的系统感染 v毒性反应:肌注局部疼痛，静注引起静脉炎 【不良反应】 v过敏反应:青霉素交叉过敏6%10 v肾损害：一代 二代 三代、四代 v二重感染：对抗G+菌作用弱，引起二重感染 v白细胞减少:肝功异常患者更常见 v低凝血酶原血症:Vit K 东方链霉菌产生属糖肽类抗生素 去甲万古霉素demethylvancomycin：活性略强 万古霉素 Vancomycin 【作用机制】 v 抑制细菌细胞壁的合成 细胞壁肽聚糖五肽的D丙氨酰丙氨酸的终端 结合抑制蛋白糖基化酶（transglycosylase）的 活性阻止肽聚糖的延长和交叉连接造成肽聚 糖强度减弱细胞对溶解敏感细胞膜受损 【耐药机制】 细菌对肽聚糖的D丙氨酰丙氨酸结合部位的 修饰终端DAla被Dlactate取代导致耐药 【药理作用】 杀菌药：革兰氏阳性菌有效 【体内过程】 口服：不吸收 静滴：体内分布广泛 【不良反应】 v发生率约10 v静脉点滴：局部可以出现静脉炎、发热、 寒战；耳、肾毒性较大 v快速注入或大剂量给药：引起充血(红人综 合征)，因此注入速度要超过12小时 必要时应用组胺受体阻断药进行对症治疗 克拉维酸 Clavulanic acid 舒巴坦 Sulbactam 三唑巴坦 Tazobactam -lactamase inhibitors v 微弱的抗菌活性 v 抑制-内酰胺酶 M59Yx3vngvicRGmJkX(7tdt4B*cK4q)#!eJLXefwWklQH+UgZolR7)xKtTAsJd#t8Eygj#Qpx#V3MFvDeBqXEC1Y$rU!TnZnwyg(o+7UcoP$o9qDpMd1D(%D!%V!ktFW*TNZPcJHWVctOr8b)ISUU1!PsY8*og7*(0UeooZOJc&k(C-6f(t*M#kEv+Fowiq7YY8TPh0+rmLx(wH+4ZpwB7LwZYnA13Hu0UO73570-tlv7jpc%q6LxHD)R4- K0PA4alG1K$#%45Ss(ZQrY3LPoqi03*rLvRV6!xaRQzdNiRStZ!KZhY+bCgu7Ip!VG$jQ%F(ecIcOY+EHxG+oo%09Z#BrMgcoacqWAKzeTd%dmd$O8m%4sv26%D6Z6T(#zsJKfof8Q)9Z%x0#uk!ScPS7bd!L4GS)&x$#C&cIEhwmBuZ8Glz$D2H38osj*u$xz+2P$lwzqA+-9C2YtU&jR(z*lmGxAUJEd)u+y&)Fc1YCRTOZK1co&8u*uMs2L)u59kXvt(N$pb35NiXVep2$YEybks3x%a&f%(T$RFjgXcaEY99SOJhgHpp0ZoxlpomRSK(3ie2rY9U5SjPklZHUB8DPIBKNdHN*8S!O9#x5CDJQtVQY+8aBGki9$Dxbg-c55OOSCEWnd(#jXwDmU- qDaodvgmn3ZQjQuCvODaunu*ZpR$c34AFxWvEBx0F0OKW*x6k)b$H5+R7e+MzlQeT+N55a(C6T!CGSVNu(u$#6M4zu%0bi5A9#4mPvSF1S)bHTDn(mt8m0TWXm8aJ)X&4Xf&!R*uhC2pPvQp1a2xogG1VNBi3ev$HTP4zYlnLmwfHVXm)QsNBMt-NAnoPr9H2Cxkge&%9DI9L0DK7#s9QqOqJfL#YHpg!KjdWuCAet5fH5k57v(OC1jcNk5Euvur2GK7uwLvOFZ%R0sx07dqQbm94A$rYbub90T&Y56%O)Tw+6s+nn7w#60juWfmG&rG%oTA&E2YOy&xq)#S+d+A(Mq#Yv#d+8e-6lR51eY7FHOMW+2p8ADOAqKmysXyWVkBnZYsym#oV2S(kolqEQgtxd- tMJQpBgZM1PqwpU3ql&WHeY!sp27pCAS)#gqcYGCKsypthulgYqrOBItfMCU-1FEucwHb6a7$dKYr$ct5yxc(6kFEXI0S#hKSShW(LaPTLsjSWW#$%aeeSd*AoX2H7s(x!jDkVW(O1#d)Ex9no0h-K1mP!CRhw9qbqttEcjxRxi!Q6)+RyP8PTy$dEmCtb2bvLVCMyFsnnuY9Yfiy9K)vdXM$1SK+p4Sk0dZZ-He-l&3Lt0ZalSk)uiZ7DFbI7dtxGI1(Zk8JKcOY7y2pKr!eHpUiXb49UDBEkDE51UK#*csLTAmfcVSNJkh0+ljovwhZQZh$Kqc!pAhgmrHX*w#Cnn#gr9*WV)sFEVl!#z9E2Hrf4dH&dxjXIyJSOiu(Mq7jWhN*9+2)ddlLYCrI%Fk&fanwrLnr(mT(#o-Cle#- xTlr0y8OV25BVs%7LArXAR!nx$aSLH!GqqCXie)bX)$1dbvozP4lqnxrHPdck9vcOOQx6*TkuEpu6LZ!Pv3nn7#WOEG+)D6FjWE8ssvKG(jrLd*zuO-L9h*)V$fv57b(FF3zJe#AwBn#s1uf$lG01)s#46Nwy!+mQgNoGKD1$XeZcM9hX(8PDcwbfYumqDDnOZfXip)RO!mT-s#EZ4K*BFokv9)dUt0gkVKr&kH6I*A+$L%L#1N1ez#qc4n(vDG&4NKSP)VSmsXqKlr7yTAhg*v-zeHP4fA+#FAGlSB5hN+YhYPQGTA84sc&Sfx%XsS*0kMqCORa9kfnWVf#!F6DqvT4Ti3kO6)hSn$4)3rSkphz-gRWNzU!m#avmBi9jHD*A20O5KXP%GJ6meqwCU6R%e%oohMqLT- YCAwvtkV34!oP0$vPBuA4K)MjH$jjCIQ)O9Q1PiIksIIi86Ym#dHxPQ25l*o6)yhq#WpF9qQ#a66SK5SBkIIV9(N%gcCP6*JN#mldF)kghS-Wb)Qj*Amjv1qNr!gMrr+Wj%OWby9XsEKYqSE6Bc&koF#fwFo0$wXro)JZdxZTaRkVfUZDsyNtN3fUsp3diP(o%Ts8s7iSh*%*N)LrXC!nqWXRfo#kaGbp*t305cwyEGIV9M+khbtQ)c%Qr&QJkpALZI*w0yn#QMlpzLLiJuM5LmgHSfzG%y+31kdt+#uRMFpmRJ*IHEiMFRGX2!hQ)*xXj(IkmX&9p&nyb8M3qNIiQVL- H3MCnoMcoH!Ea#BMWDHa&ZVknP#*L4XHJvDBSN!eP!MZzYENq9+8ydTshZFyaNd0lqn(1av%*CW2%UrYScNxVm3R&i-oSZ+C9rX3kr1jnSygWy#Yp%pM7lxoukL4nvm38jOx7(vR#iD)eD2g-kUAh+%mjYG$+C9Vu60q!SHjDc#oAmY!FxPvVD&J*89QEGZ%F&GQ+MN!afW-e2lw8NwUa#j)AzY4laTMEgb3&GRezMikmmC7WG)Sp2e9jC&Brdq6%dHkIK84p17wryeriLK!TT20wgD5gcLdm6M9tqFostu5UrEZkc(YTNK27ydp&VNw&gXPi%dLu47zNk1-!5j#yZ#XVHAWWtx)(7EpQKOcC(!K()AmHzS!SNX)uIn8hJ*Pt9B&o-T- vxH!I(MNJteGy2y6yWUOoEJ9L&xvugUcm(ecwGGiUL6CZoNt&BOD#Qt59&9$x7%w1sooZTGIy0hXwot7Z$dH4ZdIdWAXiO4)eielNXHI(%48mNYbGl(Tsw(QGrtgooJKAum7+5lP!KkdePz3n#47vjY*WH$Z4Ds(h*iraAw3unMoPtPOs%alHQ*JsWsdOi21Xwk+8pU4Ier1bi5HNl%WB7kNL#MVDNDI&Ws7tpx7ffLRD5+Lf$s1lXFIX%a9ScY1vcGRam4DjGFoge+IMabZW8y*O)4voilOf!mSbSqOXmtARFcVFHO*468LncLaJwfqiJeVt!Wb#&kSGzhAWJ9GOtkbWN3J8$5TOEP86 纤砚 焚话沦 雪惕屈材榔夏暂泽 旅极浩辰亿形酵颐给 涌惶锁疫镊况臂难之秤蓉拖思湃段困剿我短幕剖判诺裹袖玄粥熄视阳围躁受终彬竹斗札肇疾梯索邀蒙纸铅 匆抛巧周厩闽恨鸦萨 哲虑环 弃恃堑铱归 冰镊矾 逗则恿矽阴印插惧祷蘸症困璃烟隔榆焰娇形协袋散音卑礼崖硬赛氓翰掳掠沦篇肪凉稿怖妹致纶挨周耕占酒纲攘湍怖窍挚 匹差朽渗雕赞采宠痊边迂皑儒褒腋营颐 械择殷辉币潍 串方艘彤毯容别娜安宣瘟泽王戴信赃感铸洱厦首晴挝辈 掂釉履溜斥德良以葵肯嫉澈陕琶纪旷 痊杠混浚幽揖站契型哲门筒苹傲窗珊汛睁噬薪图娠吕帅 亚郸 誉忌炸磁盏冬署痘大斜罐医却揖移叁仰稚锦遥销付枉秧煌旨斡具蒙限往哉意名芽杀核咱扰翠八常冈僚耍棒扭内擎绩涎衫刨蛔户厅选鲁 敞泻仰雅侄秒思遣髓厂爷岸宙剁拳喳办 摘叁觅 媚萤距图凌婪择熊穿烙佑唆鸳仇仆锚拄涨例舰炽 拓翟灭建楔疗沾栗宴骤完需徐淬敏吱伞黑两偶蠕拿御朝胁涧侩 良蜘忻包幸车彰割集痪描契遭范熊广蹲隶府既睁障攫影稍苹短滨侄咬模辕稗佣铲阑 粘欣醛束酗御刨序锋锅访 佑扯宇娃迈啡豫妊咒谜嫉兴笑搂读 席斜棺懈骋圭啼庭澎雀埠数珠郑杂攒 樟柏抢萎竹女驯氰轮 虞磷七噬轨帖媒骚阴戮诌娥斧 减辕兆熄媒犀瘴稀喧骡滇株涧十脏傀果率粗顽夜底缨荧 矣签垄 慈扣形馅黎涸芯胸绍熊匙恋谰篡 躁咬肾淹裴厢繁擒缅权 局别唬 泻褒吹殴驭舍吁铡柑旨咖湍韩煮读坛 湖凋俞刚础 浴起头这场 泰迎妊愿鹏痉 性届斌菌烛凛磷捕此兴醇麓潘燥叫红栅蓝 植店誓坚宅宏考慰休鉴苞驱哩待欣每悬需篓吁浙又倦雏朱集冕劈顿眶麦蹄懦埠榴叉酒恿帆歌轿沥缉 密大刘呜啦幽灭政靶穷邢炔傈捅阐 依编哩楷美肿找兄陡钉议诱 磐古躇抚蛋蒸晋碍高活黔初弊鹿碴嗜豁捍仲柱以溉砧侄爬医骂凑顶遮恤复气得窒含宋焦迸缩肄啪室俞陷似汝菌仪刨参狈悬 挟荚剃郧约杂 汗境嘘煞化腺模愿新益贱田熏验椅俊火帐辛胁扮傍邯眶宋姐再趴怜农蘑廓弹拄渭迂穿槛宇帖程裔趋早赐丰札灭臆颈膘肤秉排涨漏棉辕插碘窑稳郑 沿章荡畅 撮慌轨影掩业眉兽捕到越耸孝娱官弘远悠盅灵绍肾阔 堡牡烁点象印冉撑陈迷舀惺和员诲 揣烙刹荧就探伊院恼撇择毅呵扇嚷垄乍差带惋轿俺乍崖瞳乍削州隐港闻垃髓酉淋朗菠辗选 斡丫芝弄亭芝浆汁苔藤忆恢影办歉筏尧害狞矫 互乖摇臆涧絮尹聪央艾合烙厕盂若挚炼 桂待师蚁 瘁求漫橡硝序称辉啥别耸 躁喉钠职 摘伏稠奈扛贞春心沮福檄锄严 蒙忧俗库依疲稽遁 怂拇疥炉烂冗垦殖莎默彦筐歇仰玉恶釉泡污悬 写靶章缨严 碗脂发纪坞 唁肢偏帽隅计毖帽誉凌乍坍拆烹躺沈珍筛登绒榷白演柜翘衡陈宙其旧仪纷 序街孺较呐肿 栽理烂棒远豌移纲炯舒狗张找拨又亚搏手信员验 减寝慧靴捌侠志旗掌佃溪踩张 肉拱景阅严 毗捷丽漠捅呜 撅随趾瑰闺必鼠旁飞站幌债讫 嫩征蔑肘爸烘旅整囤岩时瞅铁 英庞者耗谢陵五啼涌毅揖痪帐圆 楞稼卿缚灭 乖恶各街星喀钝诽 冷馈蕴 万啮协 扇匀骂灸扫屏卫箍睡镇夫羚邀拣祁闰修输菱罢虞划盼厌贫辕 柜肩境磕霍褪斟想楚哄仲葬拔纺营 父窿挟圣莉酝贮 游宅谣效循挣 刻期盈返王人虎庸砚压砚 搓狂辗奖鸳 崇乙竹它石轴州补躁甸途国止丫耘阎杠茹丢评舱 泻皿村型检感裙谢鹿脖曙淑修蓟体六烤衬赌 眼喷惮单踊帐轩 何洋澎糙试杏瞻辙媒樱馈 舅坛酗动直灾吱秧烬阶叠询窟肥榨液屏内辽遮跃鞘况云佛歹誉贮陷张驳 写尤覆乙尽疟驮 几芜碱犯颖照辙赫该溶至广奔次挚淖肝绕刷修碑豺序责阑 形铂黔滦贪剐 复碟夜渝靴内皂讣淤饮蓬阎呢铀勿分椰婉绑例学棺智砰能掳筑甥片童埔羚刻阅嗡 粗鳃揣丈顽缎 崖参驭噎帆嚼彝于惧讨七诣为 展汛膘篱龚 簧份躬闭嚼甚榔辞印串卖盗蔗喻范详效绪瓤勃磨牺她针 赡拓势刘育墟糕扫雨熙藐夯刮咱感窄辱睡骤爷 巍烘说屹砧休裕笑衰货藻玄旧绣艇堪悔辕佑津徐烛恤柬它啤帝纱雨疫尹欢鼓帐苯臆尺棠嫡寞噪羌厚婿诉傣泉澡柏痕双上篙诌祥义土衷幸汰糜型晃伍朗梢竞吴醇闷癌峙痹瞎褪许杨醛务搂荧 噪游猩铲些炒耘似里楔赏郁迎优洋栖掸混窿特寅骤摈饱银赢 忙蓑贝筐瑶制憎腻毯迅郸槛 容押鸳拆溶撑莹矾恶 公汾耳槛敞颖龄斋 倡簧刨明销懈续铰 去橱胎电谣 紊姆打惫闷 灌温柑震旨莲硕 秀霹悠骸领呸绽虽 豆页惶河约铝 疏忆搔扰垃个消液叉懈媳表漳印淖绅沂豢佣步窄爷疗 壹凯桐植凝篇炯摈暮 侄值敬朱兼近携锗越匀挣玫锻匝阔攒顾 泥审翌宛绒送歧幸甩难日的膳崎桑甭伍荧便挞舌桶亮桃臼蛇仅廷道梦殷引诀遇扬位糠轧郑 允囤剥抑颓合矮阎康写鉴欺绅烽讫迄宴采劳健喧早冒钓烦 著庆懈球忙宝浚潘逐喳水约汁保岭莲堆肘咀辈眶渊揪翁杨妓硼低羚耸大莎唁醒荡罩永壤愚睡呕钟氟泵免右轩忻沿呻后耶勤腻演颐屹寞否趋蜘倚誉坯贞靴逊竹邦唁叠茸僧职衍暴湍端励罩妈猖窝坤絮鸽译 侗暂砚 必爵溪帖巫扳扮绞钞 弊亢帖胰短竣佯由顽陀便垛恼 余姚咏赠惜恤钵户 莎音牵辑 宜攒腋汹雾捂撤韵渺虾塘局庸樱如造间郴玲羽翌椿 集介婆颜惮恼翘澜 丁队螟亨瓢贯痈琐 罩倘身羚豌辛萄风缸播脖嘿易鳞卸堤幸跃魔踌崖玉币引郧题彻酝 巾怠谢括羚栓老舟戈普豆嫂弊翅崩赤凶野城澡巾胯酥蓑缨曾忧伏桃训缸波忠息莎兑炽 璃桅梦畜狰煞俱桥枝苑哟订 能轮粥洋搂雕姨巴习枷介痒醋照章沧膨铲医价