施海燕药物性肝炎课件

药物性肝炎的治疗 广州市第八人民医院 施海燕 药物性肝炎的概念 n由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏 损害，出现类似急性或慢性肝炎、肝 硬化等一系列临床症状或体征 n占所有药物不良反应的10-15%，目 前至少有600多种药物可引起药物肝 引起肝损害的药物种类 n1.抗生素类，如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹 桃霉素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新生 霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类等 n2.中草药：青黛、川楝子、山豆根、山慈姑等 n3.抗肿瘤药：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等 n4.解热镇痛药：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、 水杨酸类、消炎痛等 n5.抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静 n6.抗抑郁药：阿米替林 n7.抗癫痫药：丙戊酸钠 引起肝损害的药物种类 n9.镇静药：苯巴比妥 n10.抗甲亢药：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧 嘧啶等 n11降糖药：优降糖、拜糖平 n12.心血管药：异搏定、安搏律定等. 国内导致肝损的药物分类 发病机制 n药物及其中间代谢产物对肝脏的直接 毒性作用，与剂量有关，可以预知。 直接肝损型及间接肝损型（细胞毒型 、胆汁淤积型） n机体对药物的过敏反应或对药物特异 质反应 病理表现 为肝细胞坏死、胆汁淤积，细胞 内微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及 肝硬化 临床类型 n肝炎型：急性、慢性 n肝内淤胆型 n脂肪肝型 n过敏型 肝炎型 n急性肝炎型：酷似急性病毒性肝炎 常有乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高( 正常230倍) 高胆红素血症和PT延长与肝损严重度相关 重者发生肝功能衰竭，进行性黄疸、出血倾 向和肝性脑病 n慢性肝炎型：类似自身免疫性肝炎 肝内淤胆型 n与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似 n有黄疸、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大 n伴血清转氨酶轻度升高或正常、ALP明 显升高(210倍)，结合胆红素明显升 高(34500mol/L)，GGT及胆固醇 升高 脂肪肝型 n主要表现为肝细胞内充满甘油三脂， 或脂肪小滴分散在整个细胞浆中 n以四环素和丙戊酸钠最常见 过敏型 n药物接触史常较短(4周以内) n常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大 常伴其他器官损伤 n血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高 n血常规嗜酸性细胞增高 诊断 n有使用可疑药物史，发病多数在1周3个 月 n停药后肝炎表现消失；若停药后临床表现 迅速消失而转氨酶在一周内下降50%以 上，则对诊断非常有意义 n偶再次给予损伤药物引起肝功异常的复发 （慎用此法） n多伴有GGT升高 病情严重的相关因素 n药物本身，临床常见引起严重肝损害的药 物有抗结核药、中草药及化疗药（特别是 淋巴瘤化疗） n原有肝病基础如慢性肝炎、酒精肝、肝硬 化 nHBsAg阳性特别是HBV-DNA阳性 合并乙肝抗痨治疗的肝损害 明显高于单纯肺结核治疗 n单纯肺结核抗痨治疗肝脏受损率5.1 n肺结核并乙肝抗痨治疗肝脏受损率 49.0 n两者比较P103 cop/L的乙肝患者抗 结核肝功能受损率高达81.8 % n以上各组之间比较P109拷贝/ml n发生于： HBsAg阳性患者 HBsAg阴性、抗HBc阳性 （伴或不伴抗HBs阳性） n发生的基础：肝内HBV ccDNA阳性 HBV再激活 n常发生于以下情况：淋巴瘤化疗，器 官移植特别是骨髓干细胞移植，免疫 抑制治疗 n诱发的药物：激素，抗淋巴细胞抗体 n临床表现：肝炎样表现，HBV-DNA上 升，可伴有血清学转换，ALT升高 淋巴瘤化疗致乙肝再激活 n引起再激活的的化疗方案： CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春 新碱、泼尼松） R-CHOP方案（增加了利妥昔单克隆 抗体），比CHOP方案发生率更高 化疗致乙肝再激活相关因素 nHBsAg阳性患者乙肝再激活率（53.3） HBsAg阴性伴抗HBc阳性患者（7.7） HBV-DNA阳性者再激活率阴性者，且载 量越高再激活率越高 n拉米夫定对乙肝再激活患者有效（73.1 ），少部分无效死于肝功能衰竭 摘自史冬梅等，中华传染病杂志 2008年，26（4）：248-251 治疗原则 n停用可疑药物 n注意休息 n清淡饮食，禁止饮酒 n积极护肝治疗 n过敏型可短期使用激素 n胆汁淤积型可使用思美泰及激素 n肝功衰竭按重型肝炎治疗 n定期监测肝功变化 护肝治疗 n甘草酸制剂（甘利欣、美能） n多烯磷脂酰胆碱（易善复） n还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）、N-乙酰 半胱氨酸 监测 n肝功能：每两周一次，除转氨酶外应 注意黄疸的情况 n凝血功能：PTA 2 ULN 而 2 ULN 而 3 ULN ,有肝损害 的症状或肝损害促发因素(嗜酒、肝病等) 应停药 n肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎、嗜酸 性细胞增多等过敏反应停药 nAL T 3 ULN、AL P 1. 5 ULN 及 TB 2 ULN 时停药 HBV再激活处理 n推迟化疗 n尽早抗病毒治疗 n积极护肝治疗 n密切监测肝功及HBV-DNA变化 HBV再激活预防 n接受化疗、免疫抑制治疗者： HBsAg，即使HBV-DNA阴性和 ALT正常，应在治疗前接受核苷类抗病毒， 推荐疗程至化疗结束后6周至6月，但应根 据治疗前HBV-DNA 水平决定。 HBsAg、抗HBc（或伴抗HBs ）者，不推荐预防性抗病毒，但应在化疗 期间定期检测HBV标志物（ HBsAg和HBV -DNA ）及ALT，一旦出现再激活，即应抗 病毒。 我院收治药物性肝炎情况 n1995-2003年收治81例 n2004-2008年收治300余例 n抗痨药（多为HRZE方案 ），肿瘤化疗药 nHBsAg阳性者占48% n重型肝炎占20，其中HBsAg阳性者占 64% nHBsAg阳性组与阴性组比较PTA有统计学 差异 n用药前肝功基本正常 病例1 n陆，男，57岁。 n因“纳差、尿黄3周”入院。 n20年前发现HBsAg(+)，肝功正常 n7月前发现患“急性非淋巴细胞性白血 病”，当时查乙肝为“小三阳，HBV- DNA阴性” n给予化疗次，周前出现肝功异常 ， HBV-DNA阳性 n入院后检查肝功：TB 354.8umol/L，DB 275.7umol/L，ALB 33g/L，ALT 195U/L，AST 274U/L。PTA 25.26% n两对半： HBsAg(+)， HBeAb(+)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA 5.83106 n入院后给予护肝及恩替卡韦抗病毒治疗， 病情仍迅速恶化，4天后PTA降至13.01% ，TB升至483.0umol/L，并出现肾功衰竭 、肝昏迷而死亡 n死亡原因：乙肝再激活致肝衰竭 病例2 n郑，男，42岁，因“抗痨治疗4月后疲 乏、纳差、尿黄1月，加重10余天”入院。 5年前发现HBsAg(+)，间断有肝功轻度异 常。 n入院后肝功：TB121.3umol/L， DB89umol/L，ALB30g/L， ALT3258U/L，AST1703U/L。 PTA25.1% 两对半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+) HBV-DNA2.19108 n诊断：1.慢重肝（乙型）2.药物性肝 炎 3.肺结核 n入院后给予大剂量甘利欣、促肝细胞 生长素、还原型谷胱甘肽等护肝治疗 n同时给予拉米夫定0.1 qd抗病毒治疗 n2周后查肝功：TB499.3umol/L， DB248.3umol/L，ALB35g/L， ALT236U/L，AST107U/L。 PTA25.1% n1月后查HBV-DNA5.73103 ，肝功 ：TB220.0umol/L， ALT66U/L， PTA56.8% n3月后查肝功：TB22.3umol/L， DB11.0umol/L，ALB39g/L， ALT43U/L，AST33U/L PTA82.8% HBV-DNA103 n半年后再行抗结核治疗，过程顺利， 肝功一直正常， HBV-DNA103 病例3 梁，男，27岁，因“反复疲乏4月 ，再发伴纳差、恶心2周”入院。有 HBsAg(+)史2年。 入院后查肝功：ALT309U/L， AST689U/L。两对半： HBsAg(+)， HBeAg(+)， Anti-HBc(+)。HBV- DNA7.62106 。胸片：右上肺及右下肺 浸润性肺结核。 诊断：1.慢乙肝（中度）2.肺结核 入院后给予拉米夫定0.1 qd抗病毒及 甘利欣等护肝治疗，1月后复查肝功： ALT33U/L，AST30U/L，HBV- DNA1.0103 第2个月到胸科医院治疗肺结核，同时 继续服用拉米