弥漫大b细胞淋巴瘤治疗新策略课件

弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新策略 David G. Maloney, MD PhD Fred Hutchinson 肿瘤研究中心 华盛顿大学，美国华盛顿州西雅图 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL） l最为常见的NHL，60年来一直处于发病 高峰 l30%的 NHL见于西方国家 l60%的NHL见于中国 l大细胞伴淋巴结滤泡结构消失 l可表现为结外疾病（胃部、CNS、睾丸 、皮肤） l50%的病例可治愈 l如不进行治疗，中位生存时间为数周至 数月 Fisher et al. Hematology Am Soc Hematology Educ Program. 2004:221. At: /images/english/V10/ksh-1b.jpg. Accessed June 2006. At: /images/diffuse.jpg. Rosenwald et al. N Engl J Med. 2002;346:1937. DNA微点阵技术测定分子表达谱预测 DLBCL生存 弥漫性大B细胞淋巴瘤 相对表达水平（中位值） 生发中心B细胞样 活化B细胞样3型 癌基因异常 样本量 GCB3型ABC c-rel 扩增1700 bcl-2 t(14;18)2600 DNA微点阵技术测定分子表达谱预测 DLBCL生存 （续） 有风险的病例数 GCB1158160463219 3型5224181086 ABC7335231986 0246810 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 年 生存概率 GCB ABC 3型 P 60 岁 l 体力状态评分 1分 l LDH 正常值 l 节外病灶 1 l III/IV期 年龄 正常值 l PS 1分（50%时间卧床） Shipp, M. NEJM 1993 国际预后指数：生存率 Shipp, M. NEJM 1993 风险分 组 IPIAA- IPI 低0-1 0 低中危 （LI） 21 中高危 （HI） 32 高4-53 总体生存率 患者（%） DLBCL治疗原则 l对所有适应症患者而言，首次治疗都应以治愈为目的 R-CHOP 剂量调整EPOCH-R方案 或相似的含蒽环类抗生素方案 l治疗目的是PET阴性CR l如有可能，应对复发或未获得CR患者进行强化补救 性化疗和大剂量疗法治疗 DLBCL治疗原则 l如有结外病灶，则应进行CNS预防治疗 睾丸 眼/鼻窦 l高侵袭性大包块病变有肿瘤溶解危险 LVEF差患者化疗方案 lCDOP +R（多柔比星脂质体） Martino R, Haematologica 2002, Zaja F, Leuk Lymphoma 2006 lCNOP + R（盐酸米托蒽醌） Bessell EM, Ann Oncol 2003, Bezwoda W, EJ Ca 1995, Sonneveld P, JCO 1995 lCEOP + R（依托泊苷） Moccia ASH 2009 #408 lCEPP（B） + R（依托泊苷、甲基苄肼、博莱霉素） Chao N, Blood 1990 l剂量调整EPOCH-R（注射用阿霉素） Wilson WH, JCO 2008 局限性疾病（1-2期） 生存率疾病无进展生存 CHOP x 3 + XRT vs. CHOP x 8 Miller NEJM 1998 随机化后时间（年） 随机化后时间（年） 存活患者比例 疾病无进展生存患者比例 CHOP + 放疗 CHOP + 放疗 单一CHOP 单一CHOP 局限性淋巴瘤：改良后分期 l危险因素（SWOG 8736） 年龄 60岁 II期 vs. I期 LDH 正常值 PS 1分 l5年生存率 无危险因素者 95% 1项危险因素者 71% 需进一步改进 局限性DLBCL：R-CHOP x 3 + XRT lSWOG 0014 试验 l局限性疾病 l 1项危险因素 年龄 60岁 非大包块性 II期病变 LDH水平升高 PS差（1分） Persky JCO 2008 疾病无进展生存（%）生存率（%） 登记后时间（年） 登记后时间（年） 有危险 复发或 死亡 2-年估值 （95%CI） 4-年估值 （95%CI） 有危险 死亡 2-年估值 （95%CI） 4-年估值 （95%CI） 局限性DLBCL：XRT的作用？ lN=576，I/II期，无IPI危险因素 lCHOP x 4 + XRT vs. CHOP x 4 Bonnet C, JCO 2007 无事件生存概率（%） 随机分配后时间（年） CHOP + 放疗 有危险患者数量： CHOP + 放疗 无危险因素DLBCL：MiNT试验 EFSPFS生存率 6 周期CHOP或 CHOP相似方案 +/- 利妥昔单抗 IPI 0-1、年龄 1 R-CHOP 21 x 8 vs. CHOP 14 x 6 + R x 8 参与随机者N=1080 CR/Cru无差异（63% vs. 58%） OS 与 FFS 重叠（2年 OS 81-83%、FFS 75%） lGELA LNH03-6B (Delarue, R #406, ASH 2009) 年龄60-80、aaIPI 1 中期分析 n= 202 CR/EFS/PFS/OS无差异（有R-CHOP-21更优趋势） 晚期/高危DLBCL：治疗指南 NCCN指南：II 期大包块、III/IV期DLBCL lR-CHOP x 6 周期 ESMO指南 年轻IPI=2-4 患者 6-8周期 CHOP（相似方案） + 8次利妥昔单抗 无XRT应用 R-CHOP-14 或 R-ACVP作用不明 l年龄60-80岁 R-CHOP 21 x 8 R-CHOP-14 x 6 （8 次利妥昔单抗） NCCN 2011, ESMO 2009 CHOP/利妥昔单抗是当前晚期侵袭性 NHL标准治疗吗？ 体外实验显示利妥昔单抗可下调 bcl-2 利妥昔单抗可逆转bcl-2相关耐药 DA-EPOCH-R治疗初治 DLBCL l 研究原理 1369121518 EPOCH: 利妥昔单抗： l EPOCH-R 方案 剂量 mg/m 2/d 依托泊苷 长春新碱 阿霉素 环磷酰胺 泼尼松 21天为一周期， 6-8周期 50 0.4 10 750 60 D 1 - 5 D 5 D 1 - 5 治疗天数 注射药物 大剂量推注药物 口服药物 G-CSF 5 (g/kg) D 6 - 15 剂量调整EPOCH ANC最低值 500/ul 药物剂量增加20% ANC最低值 2 值- 药物剂量降低20% EPOCH-R PFS 和 OS 比例 0 20 100 80 60 40 参与研究时间（月） 612182430 Median Follow-up: 20 months Overall Survival: 83% 4236 PFS: 82% 48 总体生存：83% 中位随访时间：20个月 结论：DLBCL初治 lR-CHOP-21 x 8 方案仍是标准治疗方案 lR-CHOP-14 x 6 可用于老年患者治疗 lDA-EPOCH-R vs. R-CHOP-21 正在研究之中 l利妥昔单抗可改善所有患者的疾病结局 l大部分正在进行之中的试验 都包括功能成像评价（PET） 都采用分子表达谱鉴别最新预后分组 都加用了新药 PET 扫描在DLBCL中的应用 l推荐在首次疾病分期时使用 可使 9%的患者疾病分期提高 l推荐在治疗完成时使用 PET阴性 可视为CR PET 阳性 可视为PR 可考虑进行活检，给予其它化疗、XRT治疗 l中期PET扫描 治疗2-4周期后 有争议 可在临床试验中应用 l不推荐用于常规f/u 可用于验证有症状或CT扫描结果提示的复发 NCCN guidelines 2010 对DLBCL进行利妥昔单抗维持治疗有用吗？ lECOG 4494试验，老年DLBCL患者 首次随机：R-CHOP vs. CHOP 二次随机：2年利妥昔单抗维持治疗（375 mg/m2 qw x 4) 6个月 x 2年 vs. 观察组 lCHOP后：利妥昔单抗可改善PFS lR-CHOP：加用利妥昔单抗无益 Habermann JCO 2006 复发性疾病：此类患者适宜移植治疗吗？ l年龄 1 52% vs 71% 利妥昔单抗预处理组 51% vs. 83% l3 年 EFS 利妥昔单抗预处理组 21% vs. 47% 早期复发（12个月）20% vs. 45% sIPI 2/3 18% vs. 40% Gisselbrecht et al. ASCO 2009, 2011 R-ICE vs. R-DHAP： 移植前 PET扫描（ n=123） lPET (-)、 n= 61、CT扫描示53%的患者CR N=50 例移植患者 lPET (+)、n=62、CT扫描示5%的患者CR N= 26例移植患者 l整体：3年EFS 30% PET (-) 40% vs (+) 16% l整体：3年OS 47% PET (-) 66% vs (+) 49% Trneny et al. ASH 2009, Abstract # 881 CORAL研究中利妥昔单抗维持治疗的作用 lBEAM自体移植后 观察 利妥昔单抗维持治疗（375 mg/m2 每2个月1次 x 1年） lEFS、PFS、OS与利妥昔单抗维持治疗组无差异 Gisselbrecht ASCO 2011 大剂量疗法和自体移植治疗后复发 l治疗方案较少 往往以姑息性治疗为目的 l应对姑息化疗治疗后接近CR的HLA阳性患者进行 较低强度治疗或非清髓异基因移植治疗配对（相 关或无关供者）评价 l替代供体移植（单倍相合骨髓移植或脐带血）评 价试验正在进行之中 姑息性治疗 l以长期生活质量为目的的姑息性治疗 利妥昔单抗单药 局部XRT 补救性化疗 新型抗体/药物 I/II期临床试