巨噬细胞多样性促进肿瘤发展和转移课件

Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis 巨噬细胞的多样性促进肿瘤发展和转移 什么是巨噬细胞？ 骨髓单核系干细胞 分化 不成熟的单核细胞 通过血液到达固定组织 驻留型巨噬细胞（Macrophages ） 在局部微环境下 获得特殊表现型特征 分化过程 3 骨 髓 血 液 组组 织织 多能干细细胞 髓样样干细细 胞 单单核母细细 胞 前单单核细细 胞 单单核细细胞 巨噬细细胞 结缔组织结缔组织 ：组织细组织细 胞 肺：肺泡巨噬细细胞 肝：枯否细细胞 脾与淋巴结结：游走与固定巨 噬细细胞 浆浆膜腔：胸、腹腔巨噬细细胞 神经组织经组织 ：小胶质细质细 胞 骨：破骨细细胞 关节节：滑膜A型细细胞 通常我们认为巨噬细胞（Macrophages） 能够吞没、破坏受损伤组织，有助于启动 康复过程。在损伤位点发挥关键作用。 1、吞噬杀伤作用。吞噬杀伤多种微生物， 清除体内衰老损伤细胞。 2、呈递抗原，启动免疫应答。 4、抗肿瘤。杀伤肿瘤细胞 。 3、免疫调节。分泌多种免疫因子。 虽然最初的假说认为，巨噬细胞参 与抗肿瘤免疫。 但是，越来越多的临床和实验数据 表明，大多数情况下，肿瘤相关巨 噬细胞（TAM） 增强肿瘤的恶性进展。 为什么TAM有如此极端的性质？ 巨噬细胞（TAM）有显著的表现异质性 换句话说 TAM在不同的微环境下表现出不同的表现 型。 活化的M1型 巨噬细胞 选择性活化的M2 型巨噬细胞 杀伤肿瘤促进肿瘤发展 Th1(T辅助细胞) 产生：细胞因子如干扰素 和肿瘤坏死因子 Th2（T辅助细胞） 产生：IL-4，IL-6，IL- 13等 M1型巨噬细胞M2型巨噬细胞 诱导 巨噬细胞（TAM）由几个不同的但共享这两种 类型的功能种群组成 巨噬细胞&癌症 临床研究给出了巨噬细胞促进肿瘤发生的 强烈证明。 巨噬细胞（TAM）的密度与患者预后性差 有关。 同理，丰富的巨噬细胞转录也会导致预后 性差，存活率低。 CSF-1 粒细胞-巨噬细胞-CSF IL-3 趋化因子（如CCL-2） 调节巨噬细胞分 化、生长、趋化 因此 CSF-1 过分表达 CCL-2过度表达 乳腺癌、卵巢癌、宫颈 癌等预后差。 乳腺癌、大肠癌、甲状 腺癌不良预后。 导致 而且，在一些情况下，不仅巨噬细胞表达这 些生长因子、趋化因子的受体，肿瘤细胞也 表达这些生长因子、趋化因子的受体。 这将导致恶性表型的增加！ 虽然实验和临床数据很大程度上支持以 上结论，即巨噬细胞促进恶性肿瘤。 但是，也有实验证明某些部位，例如骨髓中 ，巨噬细胞是抑制肿瘤细胞的。 而且，相关文献也表明巨噬细胞（TAM）在 前列腺癌、肺癌、脑肿瘤中作用尚有争议 。 炎症诱导的诱变 肿瘤细胞 上皮细胞 粒细胞 巨噬细胞 细胞毒性 T细胞 自发或遗传突变 基底膜 NO诱导血 管扩张以 及血流量 增加 上皮内瘤变 巨噬细胞 单核细胞被血 液中趋化因子 召集，如CSF- 1,CCL-2.这些 单核细胞在肿 瘤中发展成为 巨噬细胞（ TAM） 早期癌症 血管内皮 生长因子 入侵的肿瘤 细胞 巨噬细胞（ TAM）提供 VEGF和其他 血管生成分子 ，导致血管生 成（如图所示 ）.而且生长因 子和蛋白酶促 进肿瘤细胞从 制约基底膜上 逃逸。 巨噬细胞抑 制对入侵肿 瘤细胞的细 胞毒性T细 胞的反应（ 一种免疫应 答反应） 晚期癌 症 坏死区域（低氧 ） 触发运动性 侵袭性 周细胞 成纤维细胞 表皮生长因子 T辅助细胞 入侵的微环境 由上图可见 巨噬细胞和入侵性肿瘤细胞都表达 CXCR4（CXCL12的受体）。CXCL12触 发两者运动侵袭性。 在CSF-1诱导下巨噬细胞（TAM）产 生EGF（表皮生长因子）诱导促进肿 瘤细胞迁移侵袭相关基因表达上调，增强 肿瘤细胞定向移动能力和侵袭活动。 癌症中巨噬细胞的启动和促进 人们日益认识到炎症是许多癌症的根本原 因。有许多直接因果关系的实验证明。 IL-10借助 STAT3发 挥抗炎特 性 巨噬细胞TNF、 IL-6表达丰富 当STAT3（一个 转录因子）在髓 系细胞消融，引 起炎症，而且导 致慢性结肠炎和 侵入性结肠炎。 髓系细胞的炎症状态被工作相互对 立的转录因子NFB和STAT3控制 在于癌症发生相关的炎症反映中， NFB 信号发出是炎症表现型必不可少的。 而IB激酶的消融可抑制上述活动，从 而降低炎症反应和抑制肿瘤发展。 活化的NF-B在炎症反应中促进正常细胞恶 性转换 总之，许多实验数据都强烈支持炎症在癌症的 发生和促进中的作用。 巨噬细胞是炎症诱导癌症的关键细胞 。 在原发肿瘤中的巨噬细胞功能 实验证明，在乳腺癌中，大量巨噬细胞被 召集到良性肿瘤中，促进了其恶性发展。 在人类子宫内膜癌也有类似模式。 当肿瘤进展为恶性时，巨噬细胞的表型就会 从“炎症”式类型转变为能在发展中促进组织 形成的类似巨噬细胞 肿瘤的侵袭和迁移 肿瘤细胞迁移和入侵需要巨噬细胞，他是打开 肿瘤细胞逃脱门的钥匙。 肿瘤细胞巨噬细胞 产生CSF-1，刺激巨噬 细胞, 受CSF-1刺激，产生表皮生 长因子，促进肿瘤细胞迁移 巨噬细胞对血管提供诱人的信号，导致肿 瘤细胞迁移下来的胶原纤维走向血管，肿 瘤细胞进入血管在巨噬细胞的帮助下逃脱 。 巨噬细胞对肿瘤的侵袭和迁移无疑发挥了重 要作用。 血管生成 在大多数肿瘤血管密度从良性到恶性过度 是一个显著地增强。 巨噬细胞是这个过程的主要贡献者。而且 在肿瘤进展到晚期阶段，巨噬细胞在血管 重塑中发挥重要作用。 血管为肿瘤提供养分，也是肿瘤扩 散的途径之一。 由于肿瘤快速生长，现有血管不能为之提 供足够养分，造成肿瘤内部低氧环境。这 是血管生成的主要驱动力。 巨噬细胞聚集着缺氧的肿瘤领域体，特别 是坏死组织。 巨噬细胞产生血管内皮生长因子（VEGF） 。当其过度表达，促进大量血管生成，也 加速过渡到恶性肿瘤。 巨噬细胞不仅产生VEGF,也通过产生MMP9 （血管生成调节酶）促使周边额外部位产 生释放血管内皮生长因子，促进血管生成 。 而且血管内皮生长因子（VEGF）的刺激不 仅促使血管生成，也同时侵润血管肿瘤细 胞。 巨噬细胞的迁移部位 迁移不仅需要释放细胞，而且需要通过血 管或淋巴管到达一个细胞可以溢出的地方 ，然后生长发展。 但这个转移过程是非常低效的。在人类中 ，每天可以有成千上万的循环细胞被肿瘤 释放，但只有少数成功转移。大多数细胞 的命运都走向了死亡。 而在迁移部位，巨噬细胞对肿瘤细胞的到 来准备目标组织。这个目标组织成为未转 移微环境。 而在肿瘤准备转移部位，巨噬细胞产生生 长因子和蛋