药理学课件第三十章 肾上腺皮质激素类药

概述 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的 各种类固醇的总称。为甾体类化合物。 按其生理作用分为三类： 第三十章 肾上腺皮质激素类药 肾上腺皮质激素的分类 分 类类 分泌部位化 合 物 盐盐皮质质激素 （mineralocorticoids） 球状带带醛醛固酮酮 去氧皮质酮质酮 糖皮质质激素 （glucocorticoids） 束状带带氢氢化可的松 可的松 性激素 （sex hormones） 网状带带脱氢氢表雄酮酮 雌二醇 通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。 化学结构 (基本结构为甾核) 肾上腺皮质激素的基本结构 构效关系 共同的结构特点： 甾核环的C3上有酮基，C4-5之间有双键及 C17上有醇羟基，这些是保持其生理功能 所必须的基团。 （1）糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O 或-OH； （2）盐皮质激素的C17上无-OH，C11上无=O 或有O与C18相联； （3）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作 用增强,水盐代谢降低。如泼尼松、泼 尼松龙； （4）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗 炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米 松、曲安西龙。 （5） C6 , C9同时引入-F，抗炎作用和 水盐代谢作用都明显。如氟轻松。 一、分泌调节 正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，凌 晨开始上升，上午810时氢化可的松血药浓度达 到高峰，然后逐渐下降。午夜12时最低。 通常成人氢化可的松的分泌量为1020 mg/ 日，应激状态下分泌量可达正常的10倍左右。 糖皮质激素的分泌受ACTH的影响并负反馈 抑制ACTH的分泌（即负反馈调节）。 第一节 糖皮质激素 下丘脑-垂体前叶- 肾上腺皮质调节系统 常用药物 口服、注射：可的松、氢化可的松、 泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、地塞 米松、倍他米松 外用：倍氯米松 、氟轻松 体内过程 口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋 白结合（其中 75%与CBG结合），肝中 浓度较高，70%经肝代 谢。 如 可的松 肝转化 氢化可的松 泼尼松 肝转化 泼尼松龙 二、作用及量效关系 糖皮质激素的作用广泛而复杂，且剂量不 同而变化。在生理情况下所分泌的皮质激素主 要影响机体正常物质代谢，即生理剂量是机体 维持正常代谢所必需。缺乏时将引起代谢失调 以致死亡。超生理剂量（药理剂量）时，糖皮 质激素除影响物质代谢外，还有抗炎、抗毒、 抗过敏（免疫抑制）、抗休克等药理作用。 量 效 关 系 小剂量 （生理剂量） 大剂量 （药理剂量） 调节物 质代谢 “四抗”等 物质代谢紊乱 治疗作用 不良反应 替代疗法 （一）、生理效应 2. 蛋白质代谢: 可促进皮肤、肌肉等组织组织 蛋白 质分解、抑制其合成。长期大 量使用可导致肌肉萎缩、身体 虚弱、儿童生长缓慢和伤口愈 合延缓等。 1. 糖代谢： 肝糖原、肌糖原、血糖 大剂量长期使用后果：血糖诱发加重 糖尿（禁用） 4.水和电解质代谢： 潴钠排钾、低钙。 与噻嗪类合用 易引起低钾血症。另外，促进肾脏排 钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用 导致骨质疏松。 3.脂肪代谢：激活四肢皮下的酯酶，促进 脂肪的分解而抑制其合成, 使四肢脂肪减 少, 并使脂肪重新分布，形成满月脸和向 心性肥胖。 1. 抗炎： 2. 特点：强大、非特异性；无抗菌、抗病 毒 作用，但能抑制感染性炎症和非感染性(如物 理性、化学性、机械性、过敏性)炎症。 （二）、药理作用（四抗） GCS与靶细胞胞浆内的特异性受体(G-R) 相结合，激素-R结合物进入细胞核,与DNA基 因上的激素反应位点结合，影响基因转录， 改变介质相关蛋白的水平，进而发挥广泛的 药理作用。(对基因的作用主要在于靶基因转 录的RNA对蛋白合成的反应)。 急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低 毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞 浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热 、痛等症状； 慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管 和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成, 减轻 炎症引起的疤痕和粘连。 l 注意注意：炎症反应是机体的一种防御功能,炎 症后期的反应更是机体组织修复的重要过程。 因此，这种抗炎作用同时也降低了机体的防御 功能，可能会引起感染扩散，伤口愈合迟缓。 1. 抑制磷脂酶A2。 抑制PLA2 活性,使炎症介质 (LTB4、PGE2等）的生成与释放减少； 2. 稳定溶酶体膜。减少蛋白酶和水解酶的释放, 减轻细胞和组织的损伤性反应; 3. 收缩血管，降低毛细血管的通透性，使炎症 减轻。 抗炎作用机制 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效 应。其抗炎作用环节主要有： 4.抑制吞噬细胞功能。抑制巨噬细胞对抗原 的反应能力，抑制巨噬细胞的趋化性。 5.抑制细胞聚集。抑制中性粒细胞、单核细 胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集。 6.抑制某些细胞因子及黏附分子的产生。 7.诱导炎症细胞凋亡。 8. 抑制炎症后期肉芽组织的增生。 抑制成纤 维细胞DNA的合成，抑制胶原蛋白及人结缔 组织粘多糖的合成。 如白介素、肿瘤坏死 因子、巨噬细胞集落 刺激因子等， 2. 免疫抑制与抗过敏 特点： 多环节抑制免疫反应：可抑制巨噬细胞对抗原的 吞噬和处理，破坏和解体淋巴细胞，抑制皮肤迟发性过 敏反应和异体组织脏器移植的排斥反应。 剂量依赖性：小剂量主要抑制细胞免疫，大剂量 抑制体液免疫。 减少过敏介质释放：糖皮质激素可抑制抗原-抗体 反应(免疫反应)所引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5- HT、缓激肽等过敏介质，从而减轻过敏性症状。 3. 抗内毒素 提高机体对细菌内毒素的耐受力， 缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损 伤，缓解毒血症。 注意：不能中和、破坏内毒素； 对外毒素无对抗作用，须合用 抗毒血清； 合用足量而有效的抗菌素； 4. 抗休克 5. 剂量：超大剂量 疗效：中毒性休克疗效尤好，对过敏性休克、 心源性休克、低血容量性休克也有一定的疗 效，但对其评价尚有争论。 机制： 是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。 降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA 、加压素、血管紧张素）的敏感性。解除小 血管痉挛，改善微循环。 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF） 的形成。 5.影响血液与造血系统(5多3少) 增强骨髓造血功能，使(Rbc、Hb、 Bpc、嗜中性粒细胞、纤维蛋白原)增 加，缩短凝血时间；使(嗜酸性粒细胞 、淋巴细胞、单核细胞)减少。 6.允许作用（permissive action） 糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接 活性，但可给其他激素发挥作用创造有 利条件。 7. 其他作用 （1）退热：对严重中毒性感染（肝炎、伤寒 、脑膜炎、败血症等）的发热具有迅速而良 好的退热作用。应在发热确诊后再使用，以 免掩盖症状使诊断困难。 （2）中枢兴奋：氢化可的松可减少脑中抑制 性递质氨基丁酸的浓度，提高中枢神经系统 的兴奋性。 （3）促进消化：刺激胃产生胃酸和胃蛋白酶 （4）增加肾小球滤过率: 维持正常情况下水 负荷的排出。 【临床应用】 1.肾上腺皮质功能不全（替代疗法）:适用于脑 垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退 症(艾迪生病)、肾上腺危象和肾上腺次全切 除术后，给予适当剂量维持正常生理作用。 2. 严重感染：如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发 型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先 停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗 生素。 注意： 细菌：必须与足量、有效的 抗菌素合用 病毒、肺结核：一般不用； Q 停药前加用ACTH或采取隔日给药。 停药后可连续使用适量ACTH，停药半年内 遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。 概念：指病人症状基本控制后, 突然停药或减量过快，引起原 病复发或恶化的现象。 9. 反跳现象 禁忌症 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活 动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压 、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、 孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质 功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能 不全。 当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析 ，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应 症，虽有禁忌症存在，仍不得不用,待危急情况 过去后，尽早停药或减量。 用法和疗程 1. 大剂量突击疗法： 2. 用于严重中毒性感染及各种休克。(氢 化可 3. 的松首次可静脉滴注200300 mg，一日量可 达 4. 1g以上，疗程不超过3日) 2. 一般剂量长期疗法： 用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性 淋巴瘤、淋巴细胞白血病。（开始口服泼尼松 1020 mg，每日3次。获效后，逐渐减量至最 少维持量，持续数月)。 3. 小剂量替代疗法： 用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、 肾上腺皮质次全切手术后。一般用可的松 12.525 mg/d,或氢化可的松10 20mg/d 4. 隔日疗法： 需长期服药的，将1日的总量隔日上午 810时一次服完。配合节律性给药。 醛固酮（aldosterone） 去氧皮质酮（desoxycotone） 释放调节： 主要受肾素-血管紧张素系统以及血K+、血 Na+浓度的调节。 第二节 盐皮质激素 【药理作用】 留钠排钾：维护机体正常的水盐、电解 质代谢起着重要作用。 (醛固酮去氧皮质 酮氢化可的松） 【临床应用】 慢性肾上腺皮质功能减退症：替代疗 法，用去氧皮质酮可纠正患者失 Na+、失 水和K+潴留等，恢复水和电解质平衡。 【不良反应】 过量或长期使用易引起水、钠潴留、 高血压、心脏扩大和低钾血症。 一、促皮质素 促皮质素是促肾上腺皮质激素(ACTH)的简 称。临床所用ACTH多从牛、羊、猪垂体提取 制得。易引起过敏反应，已少用。 其作用是促进肾上腺皮质增生、合成和分泌 糖皮质激素，对维持肾上腺皮质正常形态和功 能具有重要作用。 临床主要用于检测垂体-肾上腺皮质功能水 平及长期使用糖皮质激素停药前后功能水平， 以防止发生皮质功能不全。 第三节 促皮质素及皮质激素抑制剂 二、皮质激素抑制剂 皮质激素抑制剂可用以代替外科的肾上 腺皮质切除术， 常用的有：米托坦、美替拉酮、氨鲁米 特等。 米托坦（mitotane） 是杀虫剂滴滴涕（DDT）类化合物，能选择 性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩 、坏死，但不影响球状带，因此醛固酮分泌 不受影响。 主要用于不可切除的皮质癌、复发癌以及皮 质癌术后辅助治疗。 美替拉酮（metyrapone） 抑制和干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮，11- 去氧氢化可的松转化为氢化可的松；同时又反 馈性地促进ACTH分泌，导致11-去氧皮质酮和 11-去氧氢化可的