维生素d缺乏（杭州）课件

维生素D有利于妇女儿童一生的健康 DR WEI QI FAN MBBS, PhD, FRACP CONSULTANT NEONATOLOGIST AND PAEDIATRICIAN 医学博士，高级讲师，新生儿专家，儿科主任医师 澳大利亚：Melbourne 大学 目录 病例介绍 维生素D代谢，功能和作用的最新进展 维生素D 缺乏的原因 孕期维生素D缺乏：预防和治疗的迫切性 孕期维生素D缺乏的并发症 更年期妇女维生素D缺乏的严重问题 维生素D的需求 维生素D缺乏的预防 病例介绍：现病史 2周的亚洲女孩 因可能的惊厥症状收住儿童病房治疗 母亲注意到她在母乳喂养时有间断的眼球上翻. 但没 有异常的肢体运动 出汗，烦躁，喂养及睡眠较差 无发热 病例介绍：体格检查 面色苍白，乏力，无发热，血氧饱和度 95 肺部听诊呼吸音清晰 正常心血管体检 肢体运动对称 没有关节红肿或骨折迹象 体检中可见眼球上翻，正常肌力，肌张力和反射 病例介绍： 过去史和家族史 足月正常产，无抢救 出生后正常，母乳喂养好 家中的第六个小孩，她的10岁哥哥有维生素D缺乏并 治疗过 母亲在怀孕期间没有检查过维生素D水平 父母拥有一个小生意，没有经济困难 病例介绍： 化验检查 没有感染证据，正常全血检查和C反应蛋白 正常血糖 钙 1.2, 碱性磷酸酶1200, 镁和磷水平正常 维生素 D水平 11 病例介绍：治疗 静脉注射Ca 直到癫痫活动停止.母乳喂养转好，活泼 钙 1.8 甲状旁腺激素正常 维生素D缺乏引起的低血钙惊厥 她出院回家后继续服用钙，磷和维生素D 2周后在门诊复查 病例介绍：门诊治疗 出院后没有症状出现 母乳喂养好，活泼 2周体重增长400克 母亲维生素D水平小于10 给予她和她的母亲2000 IU 维生素 D3 4周, 然后 服用3 个月1000 IU/天 4周后复查维生素D水平 82 继续服用维生素D400 IU/天， 直到12个月 介绍 维生素D缺乏在全世界范围内再次成为一个严重影响妇女儿童健康的问题 维生素D不再被认为是仅仅用于预防儿童佝偻病的营养必需品 维生素D是一种激素D：完善的维生素D内分泌系统是健康的必须组成部分 维生素D缺乏的并发症包括儿童低钙惊厥，佝偻病，更年期妇女骨痛，骨折 维生素D缺乏还被认为能够增加常见癌症的危险性，与自身免疫性疾病、高血压和感染性疾病相关 婴儿维生素D缺乏主要的原因是其母孕期维生素D缺乏 在怀孕期间维生素D缺乏症可对母亲和胎儿造成严重的并发症 数据显示，维生素D调节胎盘的发育和功能，这表明孕妇维生素D状况可能与妊娠并发症，如流产， 先兆子痫，和早产相关 宫内及婴幼儿维生素D缺乏症已可能增加1型糖尿病，哮喘与精神分裂症的风险 其它维生素D缺乏的原因包括黑色皮肤，文化背景的差异，长期母乳喂养，缺乏阳光暴露，医学疾病 维生素D缺乏的治疗和预防对于妇女儿童的整体健康发展是非常重要的 American Journal of Obstetrics 87(suppl):1080S 6S Am J Clin Nutr 2004;80(suppl):1678S 88S 维生素D的影响 维生素D为什么会如此广泛的影响人们的健康，治疗呢？ 维生素D受体广泛存在于身体的大部分细胞和组织中 1,25羟化维生素D是正常细胞和癌细胞中最重要的细胞生长调节因子之一 增加维生素D摄入或增加日光照射，提高体内25羟化维生素D水平至78 nmol/L (30 ng/mL), 对于最大量肾外产生1,25羟化维生素D是必需的。 1,25羟化维生素D可在许 多肾外组织、器官、细胞产生，包括结肠、乳腺、前列腺、肺、活化的巨噬细胞、 甲状旁腺细胞等 普遍认为局部产生的1,25羟化维生素D对于保持细胞生长很重要，可能防止细胞发展 成为不受控制的癌细胞 Lancet 2001; 357:1673 4; Steroids 2001;66:28792; Biochem J 1982;204:7139 urr Opin Endocrinol Diabetes 2002;9:8798; Am J Clin Nutr 2004;79: 36271 表达维生素D受体的组织 脂肪 肾上腺 骨 骨髓 脑 乳腺 癌细胞 软骨 结肠 蛋壳腺 附睾 毛囊 肠 肾 肝脏（胎儿） 肺 淋巴细胞（BT） 肌肉，心脏 肌肉 胚胎 平滑肌 成骨细胞 卵巢 胰岛B细胞 甲状旁腺 腮腺 垂体 胎盘 前列腺 视网膜 皮肤 胃 睾丸 胸腺 甲状腺 子宫 1,25羟化维生素D及其受体的分子水平 1,25 (OH) 2 D3 及其受体可影响: 适应性免疫系统的一部分，B 和 T淋巴细胞的功能; 自生免疫系统; 胰腺细胞分泌胰岛素; 心脏和血压的多因素调节， 大脑活动. 1,25(OH)2D3 及其受体可影响以下疾病 通过分化前期，抗增殖，诱导细胞代谢可以预防和治疗部分肿瘤（乳腺、结肠 和前列腺） 高血压（婴儿心力衰竭） 免疫调节 (牛皮癣，I型糖尿病，牙周疾病，炎症性肠病，多发性硬化病，也可 能与类风湿性关节炎有关) 神经肌肉的影响 (肌力和更好的平衡功能) 维生素D与免疫调节 Th1细胞数量减少和抑制功能 Th2细胞数目增加和抑制功能 增加调节性T细胞功能和数量 抑制树突状细胞（DC）的成熟 抑制Th1细胞诱导增加Th2细胞的诱导 Exp Biol Med 229:11361142, 2004 Exp Biol Med 229:11361142, 2004 维生素D缺乏与癌症风险 无论男女，经常接受日晒死于癌症的几率较小。 经过对25(OH)D含量为50 nmol/L的成人进行19年跟踪，研究表明， 患结肠癌、乳腺癌和其他癌症的几率增加了3050% 医学分析表明，将维生素D摄取量增至1000 IU /d 可能降低结肠癌和 乳腺癌的患病几率50%。 男性摄入维生素D 400 IU /d 可大幅降低患多种癌症的几率，包括胰腺 癌、食道癌和非霍奇金淋巴瘤。 绝经期后的女性，每日摄入维生素D 1100 IU和 1000 mg Ca 可降低 60%的癌症患病几率。 Anticancer Res 2006;26:2687700; Am J Clin Nutr 2007;85:1586 91 J Natl Cancer Inst 2006;98:4519; Cancer 2002;94:186775 维生素D缺乏对于钙、磷、骨代谢的影响 小肠吸收钙减少1/3 仅到10-15% 减少磷的再吸收 低钙刺激PTH分泌 增加肾小管内钙的再吸收 增加1-a-羟化 酶活性 增加尿磷的丢失 减低骨矿质化 众所周知，维生素D缺乏的骨骼并发症主要是佝偻病,骨骼 软化和骨质疏松 Am J Clin Nutr 2004;80(suppl):1678S 88S Am J Clin Nutr 2004;80(suppl):1678S 88S 维生素D缺乏的骨骼外表现 免疫影响: 维生素D调节淋巴B细胞，T细胞功能，与 自生免疫性疾病相关，如I型糖尿病，多发性硬化病 ，类风湿性关节炎，炎症性肠病 肿瘤: 维生素D缺乏与乳腺、前列腺和结肠肿瘤有关 精神状态和维生素D缺乏有关: 增加怀孕期间精神分 裂症，母亲和婴儿抑郁-躁狂症的机率，对胎儿脑发 育成熟有负性影响 维生素D及流感 最近的一项审查提出大量证据表明，流感疫情，甚至 由抗菌肽季节性缺陷带来的普通感冒，如 cathelicidin，继发于季节性维生素D缺乏 一项随机对照试验结果支持这一理论，摄入2000 IU 的维生素D /天一年几乎消除自报感冒和流感的发病 率 Epidemiol Infect 2006; 134:1129-1140 Epidemiol Infect 2007; 135; 1095-1096 维生素D及流感 维生素D可以治疗感染 使用维生素治疗感冒和流感可能是感染性疾病治疗的冰山一角 研究表明对维生素D敏感的（AMP）抗菌肽可抑制艾滋病毒 侵入性肺炎球菌，脑膜炎球菌和A组链球菌感染较常见在冬季维生素D 水平最低时，这三种对三磷酸腺苷敏感的细菌，提示药物剂量的维生素 D将是一种有效的辅助治疗 维生素D可大幅增加AMP的产生 AMP的广谱作用使得我们可以合理的推测药物性维生素D可以有效对抗 多种感染。 Nutr Rev 2006:64 226-233; Emerg Infect Dis 2003; 9: 573-579 Clin Microbiol Infect 2005; 11:226-231 维生素D的来源 阳光 维生素D的主要来源，在澳大利亚（80以上）是皮肤暴露于阳光 （紫外线辐射） 阳光照射导致澳大利亚99非黑色素瘤皮肤癌和95的黑色素瘤 皮肤癌 需要找到取得足够的阳光照射，以保证足够的维生素D3的产生和 尽量减少皮肤癌的风险的平衡 维生素D的来源 饮食 婴儿的维生素D浓度反映母亲的维生素D水平 如果母亲是维生素D充足，她的婴儿有8-12周的维生素D储存 维生素D充足妇女的乳汁中也只有维生素D 25IU/L（ 75 nmol / L 维生素D缺乏的原因 减少维生素D的合成 减少营养维生素D的摄入 母体维生素D缺乏，早产和完全母乳喂养导致婴儿维 生素D缺乏 吸收不良可引起维生素D，钙和/或磷的吸收减少从 而导致佝偻病 维生素D合成的减少 维生素D缺乏同肤色的关系 太阳直射以产生一定浓度的维生素D需要一定的时间，肤色决定这个时间的长短 有色皮肤的群落或者个体面临维生素D缺乏的风险很大，要达到和浅色皮肤人种相同 的维生素D浓度，他们大概需要多达6倍的日照 维生素D缺乏而造成的佝偻病（rickets）在非洲的黑人小孩是最为常见的，其次是南 亚后裔的小孩。 因为物理因素阻碍接收紫外线照射而造成的维生素D缺乏。 衣服遮挡 防晒霜：吸收UVB和部分UVA光致使紫外光无法进入皮肤。SPF指数为8的防晒霜会 降低95%vd合成量，指数为15则降低98%的vd合成量。 阴影 地理因素导致的维生素D缺乏 纬度和季节 云层覆盖，空气污染和海拔 营养维生素D摄入的减少 维生素D强化的食品摄入 不足，如牛奶，谷物 可能会导致黑皮肤的孩子 维生素D缺乏性佝偻病 减少强化的牛奶摄入量在 青少年和育龄青年妇女是 普遍的， 可导致血中维生 素D水平的降低 婴儿维生素D缺乏由于母孕期体内维生素D水平的不足 研究表明维生素D缺乏在黑暗皮肤 怀孕妇女很高 在怀孕期间低维生素D水平与胎儿 宫内发育迟缓，早产，低出生体 重和先兆子痫有着密切的联系 在美国的黑人和亚裔母亲有较高 比率的低出生体重婴儿 母亲维生素D水平下降导致胎盘维 生素D转移的减低和出生时维生素 D储备的减少 婴儿血清25（OH）- D的水平与 母亲血清25（OH）D水平相关 婴儿维生素D缺乏可源于完全母乳喂养 没有太阳的照射，纯母乳喂养将只提 供11至38 IU /天的维生素D（ Pediatrics. 2003; 111） 不晒太阳或补充维生素D的纯母乳喂养 是婴儿维生素D缺乏的重要危险因素（ Pediatr2000） 韦斯伯格等人在审查166例儿童佝偻病 发表于1986年和2003年之间，年龄介 于4至54个月，来源于22个出版物，并 报告说有96是母乳喂养(Am J Clin Nutr 2004) 早产和维生素D缺乏 胎儿期维生素D的储备少 需求量比足月儿增加 维生素D缺乏的并发症 孕妇维生素D缺乏症，不仅有利于产妇骨骼健康和胎儿骨骼的形成，而且是至关重要的胎儿“印 记”，可能会影响婴儿将来及出生后不久对慢性疾病易感性 发展自身免疫性疾病风险，如多发性硬化症 最近与出生的季节联系起来 风湿性关节炎或肿瘤相关疾病可与其相关 最重要的是维生素D的营养状况通过在激活巨噬细胞cathelicidin诱导人体先天免疫系统中循环 25（OH）D的作用，能够控制结核分枝杆菌 最后一个重要的一点是，这项研究中，在循环25（OH）D浓度为20 nmol / L的时候不能诱导 cathelicidin的产生，只有在血清25（OH）D的浓度 80 nmol /L以上时才发生 这种生物标志物的营养维生素D状况清楚地表明，循环系统中更高浓度的25(OH)D对人类健康 是有益的 Lancet 2006;367:3643; J Natl Cancer Inst 2006;98:4519; Science 2006;311:1770 3; Am J Clin Nutr 2003;77:204 10; Med Hypotheses 2001;56:36771 Arthritis Rheum 2004;50:727 维生素D缺乏症导致心脏衰竭 心力衰竭是一种罕见的新生儿低钙血症表现 这种病例归因于产妇维生素D缺乏症 一足月婴儿，正常妊娠后出生，因为在哺乳时出现呼吸困难，在6周时收入院， 检查发现心脏衰竭。心电图显示，校正的QT间隙延长（0.54秒，正常 30 ng/mL得儿童组，且发生恶化的可能性大 J Allergy Clin Immunol 2007;120:1031-5 ; Arch Biochem Biophys 2007;460:306-13 Am J Clin Nutr 2007;85:788-95 母亲维生素D缺乏和1型糖尿病 自身免疫糖尿病的研究报告说明，胰岛细胞自身抗体与母亲在怀孕期饮食 中维生素D的摄入成反比相关 此联系的直接证据，来自欧洲和糖尿病的研究中，在生命的第一年维生素 D的补充，减少了儿童1型糖尿病的风险 在芬兰的一个研究中，孩子在生命的第一年期间每天摄入2000 IU的维生 素D，在30年随访期间1型糖尿病的风险降低80 维生素D缺乏或在1岁内被怀疑有佝偻病的儿童发展1型糖尿病的风险增加 2.4倍 Diabetologia 2001;44(suppl 3):B17-20; Diabetologia 2000;43,:1093-8 Lancet 2001;358:1500-3 维生素D和自闭症 维生素D和自闭症 自闭症的病因包括强阳性家族基因 在过去20年中自闭症的发生率明显增加，可能与近来医学建议应避免日晒，维 生素D水平降低，大脑中与发育相关的低活性维生素D(calcitriol)有关。 维生素D缺乏性佝偻病中会出现自闭症的化验指标，当大剂量维生素D治疗时 这些化验指标会明显消失 低活性维生素D负调控大脑中细胞因子的产生，而细胞因子与自闭症有关. 孕期摄入富含维生素D的鱼可以减少后代自闭症的症状 自闭症更常见于紫外线B（UVB）缺乏的地区，例如 poleward 纬度, 城区,高 度污染区， 高度降雨区 自闭症更常见于皮肤发黑的人群和严重的母孕期维生素D缺乏人群，特别是皮 肤发黑的人群中 Med Hypotheses. 2008;70(4):750-9. Epub 2007 Oct 24 其它并发症 孕妇严重维生素D缺乏可导致发育中的胎儿佝偻病 证据表明更严重的宫内维生素D不足可能会影响从出生到成年的免疫功能 和骨骼发育 低出生体重已经与孕妇维生素D水平低相关 有趣的是，怀孕的季节性时间可增加在发育中的胎儿未来多发性硬化症的 风险 由于生物活性维生素D是在皮肤接触紫外线时所产生的，多发性硬化症的 风险增加，可能与季节性维生素D缺乏相关 Eur J Clin Nutr. Advance online publication 20 February 2008 J Nutr. 2007;137:2437-2442 Lancet. 2006;367:36-43 CMAJ. 2006;174:1273-1277 维生素D在妊娠和哺乳的影响 钙与妊娠 增加肠钙的吸收是在怀孕期间获得额外的钙的主要机制 钙吸收从35在非怀孕状态，增加到60在妊娠晚期 大约25-30 克的钙在妊娠晚期转移到了胎儿骨骼，其中大部分 是在最后三个月完成的 血清中维生素D 浓度在妊娠中期比非怀孕状态增加50-100， 在妊娠末期增加100 Am J Clin Nutr 1998;67:693701 Calcif Tissue Int 1991;48:2935 胎儿维生素D水平取决于母亲 研究表明，母体和胎儿之间的25（OH）D循环量的有极密切的 关系。 研究表明，出生时维生素D水平与母体关系密切，并有种族的 影响 资料显示，出生时胎儿（脐血）将占循环中25（OH）D总量的 50-60 胎儿和新生儿维生素D的营养状况完全依赖于母体维生素D的储 存。因此，如果母亲有维生素缺乏，她的孩子在整个发育期中 将容易发生维生素D缺乏 J Clin Endocrinol Metab 1984;59:6527; Am J Clin Nutr 1984;40:105763 在乳汁中的维生素D 母乳含有的维生素D浓度非常低（约20-60国际单位/升），占产妇水平的1.5-3 维生素D 不足的母亲母乳喂养的婴儿可以表现出威胁生命的疾病，如低血钙癫痫和扩 张型心肌病 在英国和爱尔兰，佝偻病相关心力衰竭的发病率估计为每年2.7例 在另一项伦敦的从1996年至2001年系列病例，严重的维生素D缺乏有65名儿童，其 中25%有癫痫 最新报告缺乏阳光照射的母乳喂养婴儿患佝偻病引起关注 所有这些情况对钙和维生素D的补充或暴露在阳光下作出反应。 2008年11月，在美国儿科学会建议，完全母乳喂养的婴儿应在出生后不久开始每天 补充含有400国际单位的维生素D, 并持续整个童年和青春期 Nutr J 2007;6:23; Pediatr Int 2007;49:397-9; Arch Dis Child 2004;89:781-4 哺乳 哺乳期的母亲补充维生素D有双重目的： 增加母亲的营养维生素D状况 为提高母乳喂养婴儿维生素D的水平 这项研究涉及到给哺乳期母亲补充2000国际单位（n= 9 ）或4000国际 单位/天（n= 9）持续3个月 数据显示，增加了血清维生素D的平均水平 这些母亲的母乳喂养婴儿有大大改善营养维生素D状况因为维生素D已进 入母亲的母乳 补充4000国际单位/天剂量母亲的婴儿循环维生素D水平在只有3个月的 母乳喂养后增加到正常范围 Am J Clin Nutr. 2004 Dec;80(6 Suppl):1752S-8S 中科院上海生科院营养所营养与代谢重点实 验室主任林旭研究员的调查研究 林旭研究员的调查研究 中国中老年人群血液维生素D整体水平较低，维生素D缺乏和不 足分别占69.2%和24.4%，而维生素D充足的个体仅占6.4% 代谢综合征患者的血液维生素D水平显著低于正常人群 维生素D水平最低组比最高组罹患代谢综合征的风险增加了 50%，同时维生素D水平的降低还与代谢综合征的各项指标以 及糖化血红蛋白升高显著相关 在超重肥胖人群中维生素D水平与胰岛素抵抗呈显著负相关 这一发现提示了维生素D缺乏可能在超重肥胖人群的胰岛素抵 抗及其相关代谢性异常中起着重要作用 维生素D和绝经 随着年龄增长失去了综合和吸收维生素D的能力 随着年龄增长，我们皮肤变薄，维生素D前体（胆固醇 衍生物）的数量也减少 女性进入前绝经期和绝经期，获得足够的维生素D可以 减缓骨质流失 在美国的一些研究表明，补充维生素D和钙明显降低骨 质流失及妇女65岁以上非脊椎骨折的发生率 即使是在阳光明媚的澳大利亚，一个为期两年的研究在 老年人中进行，结果显示，维生素D的补充减少跌倒和 骨折的发生率 维生素D和绝经后 还随着年龄的增长，我们的身体慢慢失去调动维生素D的能力， 那是一个降低了钙吸收率的过程 这将导致特别是在绝经后妇女骨质疏松症的风险较高 不确定如何性激素影响维生素D的转换，但当她们的雌激素水平降 低时,妇女似乎有困难刺激骨组织生成的机制 钙显然是一个维生素D重要的合作因素，如果是缺乏维生素D或雌 激素水平低，钙可能失去效力,所以维生素D似乎是在骨骼健康中更 关键因素 一项由美国马萨诸塞大学的科学家最近研究发现，饮食中富含钙和 维生素D可帮助控制，如抑郁，焦虑, 易怒的更年期症状 维生素D缺乏和绝经后妇女心血管疾病危险 回顾相关文献，临床试验结果以及从一个搜索PubMed显 示了对于维生素D和绝经后妇女心血管危险因素的关系的 关注 这两个基础科学和临床研究支持维生素D对保护心血管健 康的作用 维生素D缺乏与糖代谢失调和胰腺细胞功能紊乱，脂蛋 白改建，高血压，超重和肥胖相关 证据突出了改善维生素D水平，对于不利的长期健康风险 包括心血管健康的预防重要性 Maturitas. 2009 Mar 20;62(3):248-62. Epub 2009 Feb 10 维生素D和绝经后 回顾最近的报告关于绝经后有或无骨质疏松症的与有或无其他肌肉骨骼疾病的妇女维生素D不足 的发病率 回顾过去10年的文献, 维生素D不足的流行率以血25（OH）D值低于各级作为估算 从1994年1月，到2004年4月, 发现了30个以英语发表的研究 骨质疏松人群中，血25（ OH）D 75 nmol/L, 然后改为400 IU/天 维生素D剂中不应含维生素A, 它可导致胎儿中毒 Am J Clin Nutr. 2004;79(5):717726 Nutr Rev. 2005;63(7):225232 Am J Clin Nutr. 2007;85(3):649650 儿童维生素D缺乏的预防 补充维生素D400IU应当： 在母乳喂养儿出生后数日内开始 对于非母乳喂养儿和消化吸收功能不良的儿童需每日需要至少1升 维生素D强化奶 早产儿，皮肤色深的婴儿和儿童，以及某些可能需要大量维生 素D添加剂的儿童，特别是在冬季，需每日添加维生素D 至少 800IU 应