靶控输注讲课课件

靶 控 输 注 全 身 麻 醉 v随着生活水平的提高，人们对麻醉 的舒适性和安全性的要求越来越高，全 麻在国内的应用范围越来越广泛。 v全麻的发展：吸入全麻静吸复合 全麻全凭静脉麻醉。 吸入麻醉 静脉麻醉 起效快、麻醉深 度易于控制 对环境的污染、 苏醒质量差 无环境污染 快速短效静脉麻 醉药(如异丙酚) 起效、苏醒快，苏 醒质量好 靶控输注麻醉 深度易于控制 静脉麻醉的优点 1 1 诱导平稳、迅速 2 2 病人舒适 3 3 无诱导期兴奋和躁动 4 4 术中镇静深度易于调控 静脉麻醉的优点 5 5 苏醒期可预测 6 6 苏醒平稳 7 7 苏醒期恶心、呕吐发生率低 8 8 对手术室环境无污染 手术室环境及大手术室环境及大 气污染气污染 无污染无污染环境污染环境污染 与血与血/ /气分配系气分配系 数有关数有关 差差可控性可控性 需要特殊挥发罐需要特殊挥发罐简单简单设备要求设备要求 有有无无呼吸道刺激作用呼吸道刺激作用 吸入麻醉吸入麻醉静脉麻醉静脉麻醉 静脉麻醉的发展简史 16651665 在狗身上做静脉诱导 18451845 发明中空的针头 18551855 发明注射器 18721872 静脉注射水合氯醛 19341934 硫贲妥钠成为现代静脉麻醉的主要药物 1974 1974 得普利麻合成 1986 1986 得普利麻正式上市 1996 1996 得普利麻靶控给药技术上市 1996 1996 得普利麻抑菌配方上市 2001 2001 得普利麻被美国FDA批准用于2个 月以上儿童的麻醉维持 全凭静脉麻醉 (Total Intravenous Anesthesia,TIVA) TIVA是指完全采用静脉麻醉药及辅助药来 对病人实施麻醉的方法。它强调所用的药物 均经静脉注入。 静脉麻醉方法 单次静脉注入 法 持续静脉输注 法 靶控输注法 单次静脉注入法 药物在体内随时间呈指数衰 减，不能维持麻醉药的有效浓 度，重复给药后血药浓度的波 动较大，副作用发生率增加， 药物的血浆浓度与效应部位浓 度不能达到满意的平衡状态， 很难满足临床麻醉的需要。 单次和重复静脉注射 效应室浓度血浆浓度 不易维持麻醉药的有效浓度不易维持麻醉药的有效浓度 重复给药血药浓度波动大重复给药血药浓度波动大 药物的血浆浓度与效应室浓度不能达到满意的平衡状态药物的血浆浓度与效应室浓度不能达到满意的平衡状态 0 2 4 6 8 10 12 14 020406080100120140 时间 (min) 浓度 (ug/ml) 持续静脉输注法 计算器化输注泵可精确计算和控制单 位时间药物输注量，操作者仅需输入 ml/h、mg/h、mg/kg/h等参数，主要局限 性是不能控制药物浓度，达到稳态血浆 浓度需45个半衰期。随输注时间延长 ，血药浓度逐渐升高至可能超过治疗窗 的浓度，产生不良反应和蓄积作用，而 且很难根据病人反应和手术刺激变化随 时调节血药浓度。 持续静脉注射 单次单次+ + 持续静脉给药持续静脉给药 持续静脉给药持续静脉给药 达稳态血浆浓度需达稳态血浆浓度需4-54-5个半衰期，芬太尼等药物需个半衰期，芬太尼等药物需1515h h以上达稳态，不能满足临床麻醉诱导和维持。以上达稳态，不能满足临床麻醉诱导和维持。 随输注时间延长，清除速率减慢，血药浓度逐渐升高产生蓄积作用，难以根据病人反应和手术刺激随输注时间延长，清除速率减慢，血药浓度逐渐升高产生蓄积作用，难以根据病人反应和手术刺激 强度随时调节血药浓度。强度随时调节血药浓度。 效应室浓度 TIVA中得普利麻临床使用方法 早期经验用药方式: 1 1 推注负荷剂量 1.5-2mg/kg 2 2 术中维持剂量 6-12mg/kg/h 3 3 采用递减法，即手术中期开始减量 TIVATIVA中得普利麻临床使用方法中得普利麻临床使用方法 10-8-6方案： 1 1 推注负荷剂量: 1.5-2mg/kg 2 2 6min后开始持续输注10mg/kg/h 3 3 40min后减为 8mg/kg/h 4 4 2h后减为 6mg/kg/h 此方案可维持靶浓度于4g/ml 9-7-5方案: 同10-8-6方案, 靶浓度维持 3-3.5g/ml 优点：简便、实用、对设备要求不高 缺点：不能保证需要的靶浓度 TIVATIVA中得普利麻临床使用方法中得普利麻临床使用方法 静脉麻醉发展到此阶段，其 优势尚不能体现，麻醉医师 往往觉得用蒸发罐控制吸入 麻醉剂浓度更能控制麻醉深 度，而静脉麻醉则很难控制 麻醉深度。 吸入麻醉 静脉麻醉 蒸发罐 药物浓度与血浆 和效应部位(脑)呈 比例 呼出气体中药物 的浓度可以精确地 测量 药效学的临床意 义明确(MAC) 微泵 药物输注速率与 血浆浓度之间无明 确的联系 不能及时测量药 物的血浆浓度 近年来，随着计算机技术的发展， 在药代动力学和药效学研究的基础上发 展起来的靶控输注技术(Target controlled infusion，TCI)正逐渐应用于临床。人们 希望静脉麻醉药的给药系统也能象吸入 麻醉药的蒸发罐一样，可随时调节血药 浓度，从而很容易控制麻醉深度。 一、TCI的药理学基础 计算机控制的静脉麻醉药物输注系统 (TCI)根据药物的药代动力学逐渐降低药 物的输注速度(指数衰减)，般的输注方 法常称为BET(负荷量、消除和转运)，给 药速度由计算机控制。首先计算负荷量 后药物在中央室的浓度，随后根据药代 动力学计算药物在体内消除和房室间转 运的量并通过受其控制的输注泵补充之 。 K D D 药物进入循环后向全身分布，药物在各组织器官达到动态平 衡。于是整个机体就可视为单一房室，称之为一室模型。 一室模型一室模型 D（Dose）: 静脉注射剂量 K : 一级消除速率常数 中央室 D D：某药静脉注射剂量 DcDc：中央室药量 DpDp：外周室药量 K12/k21K12/k21：转运速率常数 K10K10：中央室消除速率常数 二室模型二室模型 D k12 Dc Dp k21 k10 外周室 中央室 Keo 排除 K10 V2 外周室 V3 外周室 V1 中央室 注射 k13 k31 k21 k12 三室模型 1.三房室模型 2. TCI的给药方法 首先以零级速度输入一定的 药量，使之迅速“充满”中央室 ，随后计算机计算药物在房室 间的代谢和消除量，并通过与 之相连的注射泵补充转运和代 谢的药物。 靶浓度的调节 麻醉医师可根据病人的反应和手术 刺激强度随意调节血浆浓度或效应室浓 度。当需要升高靶浓度时，计算机计算 出需要补充的药物量注入中央室，而降 低靶浓度时则停止输注，直至浓度衰减 至设定值。通过这种方法可维持稳定的 血浆或效应室浓度。 3. TCI系统的药动学、 药效学参数 (1)药动学参数 异丙酚有多种模型及相关的药动学参数， TCI应用的是开放、中央室消除三室模型。用 药动学参数计算不断变化的药物分布以及房 室间和房室内的消除以及获得和维持希望的 异丙酚血浆浓度的药物数量。阿斯利康及其 合作者对其中的三种模型进行了验证。基于 计算机模拟以及预测值和实际测量值的直接 比较，最终“Marsh模型”被用于Diprifusor TCI系统的研制。 Diprifusor的药代动力学参数 参数 值 中央室容积 (V1) 228ml/kg 消除速率常数 (K10) 0.119/min 房室间分布速率常数 K12 0.114/min K21 0.055/min K13 0.0419/min K31 0.0033/min (2)Cp50、ED50、MAC Cp50：达到最大效应50时的血浆 药物浓度，对于不同的刺激有不同的 Cp50值。 ED50：达到最大效应50时的药物 剂量。 MAC：一个大气压下吸入麻醉药与 纯氧混合吸入时50的病人对切皮刺激 无肢体运动时的肺泡麻醉药浓度。 (3)效应室浓度 多数研究注意到药物 峰作用时间滞后，这主 要是由于脑组织药物浓 度和血浆药物浓度的平 衡需要一定的时间，这 种延迟或滞后是因为药 物作用的部位是生物相( 或效应位)而非血浆。 给予单次静脉麻醉药后，可出 现药物作用滞后于血药浓度， 称为药动药效分离，为此提出 效应室概念，效应室是指药物 发挥作用的部位。 效应室效应室 二、TCI系统的组成 q药动力学已经证明正确的药物模 型以及药代动力学参数 q控制单位药物输注速度的规则， 如控制输注泵的软件和微处理器 q连接系统用于控制单位和输注泵 连接的设备 q用户界面用于输入病人数据(如 年龄、性别、体重等参数)和靶浓度(血 浆或效应位浓度) 靶控输注系统的组成部分 TCI的硬件 包括输注泵、控制输注泵运转的微 机以及当微机发生错误时关闭系统的安 全机制，安全机制是检查计算机和输注 泵连接是否完好以及一个独立的校验程 序，后者基于输注泵输注的药量计算药 物浓度并将其与输注速度控制系统的预 测值比较。 TCI的软件 包括药动学模型以及与药物输注 有关的特殊参数。微处理器持续计 算获得预计算血浆浓度不断变化的 输注速度，控制输注泵工作。TCI 系统维持该浓度直至麻醉医师设定 一个新的浓度。 三、TCI的临床应用范围 1.用于麻醉诱导和维持 TCI用于麻醉诱导和维持，其 显著的优点是血流动力学平稳 和呼吸影响小。TCI是一种给药 工具，已有的研究表明TCI使用 方便，麻醉控制容易。 国外的研究结果认为麻醉诱导时异 丙酚患者意识消失的Cp50为3.4ug ml。根据仁济医院的研究结果，使 用术前药的病人意识消失的靶浓度 在1.52ugml之间。特别是老年 患者用于麻醉诱导，高浓度输注虽 可缩短时间，但也可导致呼吸和循 环的抑制。 异丙酚的临床应用浓度范围 用途 浓度范围(ug/ml) 诱导和插管 无术前用药 69 术前用药 34.5 麻醉维持 N2O 25，37 阿片类 24，47 O2 69，816 苏醒且呼吸正常 12 镇静 0.51.5，12 阿片类药物的临床应用浓度范围 用途 芬太尼 阿芬太尼 苏芬太尼 诱导和插管 硫喷妥钠 35 250400 0.40.6 N2O 810 400750 0.81.2 麻醉维持 N20+吸入麻醉 1.54 100300 0.550.5 N2O 1.510 100750 0.251.0 O2 1560 100040000 28，1060 苏醒且呼吸正常 1.5 125 0.25 2.用于药效学研究 以前进行药效学研究时，由于不能 维持药物的血浆浓度，只能采用单次注 射或持续输注等待45个半衰期，单次 注射由于与效应位不能达到平衡状态， 研究结果的可信度较低，而等待45个 半衰期对于t1/2较长的药物又有困难。 3.病人自控镇静和镇痛 用PCA控制镇静和镇痛经常会导致药 物在有效治疗浓度和最低有效浓度以下 反复升高与降低，这不利于药效学的维 持。利用TCI方法，可设置较为稳定的 药物血浆浓度，与PCA结合互补，控制 镇静和镇痛具有良好的发展前景。 四、 Diprifusor TCI系统 输注泵输注泵 Graseby3500泵 Graseby公司 Master TCI泵 Vial Mdical 公司 IVAC、TIVA TCI泵 ALARIS公司 Terumo泵 TERUMO公司 Diprifusor inside 注射器注射器 1%或2%异丙酚，注射器上有电子识别标记。 输注泵可探测标记产生的磁共振信号，传递给 “Diprifusor” TCI子系统，识别其浓度。 只有使用带有特异电子识别标记的异丙酚注射器（PFS) ，注射泵才能开始运行；一旦开始输注，电子识别标记 即自动消除。 得普利麻预充注射器 (PFS) 识别标记 “Diprifusor”TCI的操作步 骤 装入得普利麻预冲注射器 PFS Bolus或Purge方式将得普利麻充入输注管道 选择输注泵处于 “Diprifusor”TCI模式 检查识别的得普利麻浓度 输入病人资料和初始血液靶浓度 开始输注 输入病人参数的范围输入病人参数的范围 年龄：16-100岁 体重：30-150公斤 药物靶浓度：0.1-15g/ml 靶浓度如超过10g/ml， 需经确认后才有效 麻醉维持麻醉维持 靶浓度通常设定在 3-6g/ml，常规辅助镇痛药 如仅用得普利麻麻醉，则应增加靶浓度 推荐维持用靶浓度 ASA- 3.5-5.3g/ml 心脏病人或ASA - 2.8-3.4g/ml 年龄55岁 3.5g/ml 术中如合用其它麻醉药，靶浓度应降低 “Diprifusor”TCIDiprifusor”TCI的实施的实施 TCI时其它药物的使用 肌松药肌松药: : 可间断给药, 也可靶控给药 维库溴铵：维持靶浓度 0.15-0.3g/ml 阿曲库铵：维持靶浓度 1-2g/ml 罗库溴铵：维持靶浓度 1-2g/ml 阿片类药阿片类药: : 术中抑制应激反应所必需用药, 使用方法各不相同： 芬太尼： 不适于靶控输注 阿芬太尼：诱导靶浓度400ng/ml ，苏醒浓度100ng/ml 苏芬太尼：诱导靶浓度1.5ng/ml，苏醒浓度0.25ng/ml 瑞芬太尼：诱导靶浓度4ng/ml，苏醒浓度1ng/ml TCI时其它药物的使用 五、TCI面临的挑战 1.输注泵的精确度 由于使用的强效麻醉药容积较小， 输注泵必须满足运算的输注精度，现在 使用的输注泵的误差在5%和10%之 间已经能够满足这些要求。但由于计 算机需要的是以秒为单位的瞬时输注速 率，现有的输注泵由于机械方法的原因 尚不能满足这些要求，瞬时流量误差常 随时间出现累积。 2.生物相(效应位)概念和峰效应滞后 大部分药物峰效应均明显滞后于血 浆峰浓度，主要是因为药物的作用部位 不是血浆，滞后是药物进入和作用于生 物相(效应位)结果。 血药浓度可以测量，而效应室药物 浓度却无法测量，只能根据药动学特点 进行推算，其结果往往与药效学特点不 相符合。 血浆靶控输注 较早的文献报告多以血浆药物浓度 为靶控目标。 其优点是血药浓度较为稳定，适用 于麻醉的维持。 缺点是血浆与效应室药物的平衡需 要一定时间。 效应室靶控输注 给予负荷剂量使效应室在最短的时间内达 到目标值。 负荷剂量后停止给药，血浆浓度很快达到 高峰，血浆峰浓度会明显超过效应室的目标 浓度。 此后效应室浓度逐渐升高，血浆浓度逐渐 下降。 当效应室达到峰浓度时与血浆浓度相等， 这时立刻开始维持输注使效应室浓度恒定。 血浆药物的峰浓度可能会带