肾上腺皮质激素类药物医学课件

肾上腺皮质激素类药物 adrenocortical hormones 肾上腺的功能 肾上腺皮质激素的分类 盐皮质激素(mineralocorticoids):球状带 醛固酮(aldosterone) 去氧皮质酮(desoxycorticosterone) 糖皮质激素(glucocorticoids)：束状带 氢化可的松(hydrocortisone) 性激素(sex hormones)：网状带 脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone) 雌二醇(estradiol) 外 内 肾上腺皮质激素分泌的调节 下丘脑 促皮质激素 释放因子 垂体 前叶 ACTH 肾上腺 皮质 应激 化学结构与构效关系 肾上腺皮质激素的基本结构 糖 皮 质 激 素 （glucocorticoids, GCS） 体内过程 n注射、口服均可吸收 n血浆蛋白结合率高 80%与皮质激素运载蛋白结合（corticosteroid binding globulin, CBG） 10%与白蛋白结合 n在肝脏中代谢转化 可的松(cortisone) 氢化可的松(hydrocortisone) 泼尼松(prednisone) 泼尼松龙(prednisolone) n肾脏排泄 严重肝功能不全的病人 只宜用氢化可的松或泼 尼松龙 常用糖皮质激素类药物的分类 n短效(8-12h)：氢化可的松、可的松、泼尼松 、泼尼松龙 n中效(12-36h) ：曲安西龙、对氟米松 n长效(36h) ：地塞米松、倍他米松 n外用：氟氢可的松、肤轻松 常用糖皮质激素类药物的比较 类别 药物 水盐代谢(比值) 抗炎作用(比值) 短效 氢化 1.0 1.0 可的松 中效 曲安西龙 0 5 长效 地塞米松 0 30 概述 n作用广泛而复杂，随剂量不同而变化 n生理情况下主要影响正常物质代谢过程 n缺乏时，将引起代谢失调以致死亡 n当应激状态时，机体分泌大量的糖皮质 激素，通过允许作用等，使机体能适应 内外环境变化所产生的强烈刺激 n药理剂量时，除影响物质代谢外，还有 抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛的药理 活性 药理作用 1. 对代谢的影响 . 糖代谢： 促糖异生；减少葡萄糖的分解摄取 及利用;增加肝糖原、肌糖原血糖 . 蛋白质代谢：促Pr分解，抑制合成，负氮平 衡 . 脂肪代谢：促分解，抑制合成； 血胆固醇、 甘油三酯、脂肪酸含量 . 核酸代谢： . 水和电解质代谢：保钠排钾、利尿、骨质脱 钙 药理作用 2. 允许作用（permissive action） 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应 ，但可给其他激素发挥作用创造条件， 称为允许作用。 如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管 收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用 。 药理作用 3. 抗炎作用 对各种原因所致的炎症均有强大的抗炎 作用 n早期：减轻红、肿、热、痛症状 n后期：防止组织粘连和瘢痕形成，减轻 后遗症 机制：基因效应和非基因快速效应 糖皮质激素受体 基因效应 基因效应 GCS GR GCS GR + 细胞因子炎症介质及NOS合成 -GRE +GRE 脂皮素 PLA2 (-) - (-) 具体表现 n增加炎症抑制蛋白脂皮素1的生成；抑制 NOS和COX-2的表达；诱导ACE生成 n抑制多种炎性细胞因子的表达；影响细 胞因子及粘附分子分子生物学效应的发 挥 n诱导炎症细胞凋亡 非基因快速效应 n包括：膜受体介导效应、生化效应、胞 质受体的受体成分介导的信号通路 n特点：起效迅速、对转录和蛋白合成抑 制剂不敏感 药理作用 4. 免疫抑制与抗过敏作用 对免疫过程的许多环节均有抑制作用 n干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖 n阻断致敏T细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募 集 抑制组织器官的移植排斥反应和皮肤迟发性过敏反应 自身免疫性疾病 抑制免疫的机制 n诱导淋巴细胞DNA降解 n影响淋巴细胞的物质代谢 n诱导淋巴细胞凋亡 n抑制核转录因子NF-B活性 药理作用 4. 免疫抑制与抗过敏作用 抗过敏作用 n减少组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物 质、缓激肽等的产生 n抑制因变态反应而产生的病理变化 药理作用 5. 抗休克作用 n抑制某些炎症因子的产生 n提高机体对细菌内毒素的耐受力 n扩张痉挛的血管和兴奋心脏 n降低血管对某些缩血管活性物质的敏感 性 n稳定溶酶体膜，减少MDF的形成 药理作用 6. 其他作用 （1）退热作用： n抑制体温中枢对致热源的反应 n稳定溶酶体膜 n减少内源性致热源的释放 药理作用 6. 其他作用 （2）血液和造血系统： 红细胞和血红蛋白总量增加 血小板、纤维蛋白增加 中性粒细胞增加，却降低其功能 血内淋巴细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞减少 药理作用 6. 其他作用 （3）中枢神经系统： 提高兴奋性 药理作用 （4）骨骼： 长期应用可出现骨质疏松 （5）心血管系统： 增强血管对其他活性物质的反应性 （6）消化系统 使胃蛋白酶和胃酸分泌增多 临床应用 1 治疗严重感染或炎症 n严重的急性感染：中毒性肺炎、脑膜炎 、中毒性菌痢、重症伤寒、猩红热、败 血症等、结核的急性期 n抗炎治疗防止炎症后遗症: 烧伤后瘢痕 挛缩、风湿性心瓣膜炎、心包炎、损伤 性关节炎、睾丸炎等及眼科疾病 临床应用 2.治疗自身免疫性疾病、器官移植排 斥反应和过敏性疾病 n自身免疫性疾病: 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风 湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性 动脉周围炎、 皮肌炎、自身免疫性贫血 、肾病综合征等. 临床应用 n器官移植排斥反应 n过敏性疾病：荨麻疹、枯草热、血清热、血 管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过 敏性休克 临床应用 3. 抗休克 对严重感染中毒性休克 过敏性休克 心源性休克 低血容量性休克 临床应用 4. 治疗血液系统疾病 缓解急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症和过敏性紫癜 临床应用 5. 局部应用 接触性皮炎、湿疹、牛皮癣及肛门瘙痒等 临床应用 6. 替代疗法 用于急慢性肾上腺皮质功能减退症、垂 体前叶功能减退及肾上腺次全切除后作 替代疗法，常需配用盐皮质激素 不良反应 1. 长期大量应用引起的不良反应 （1）类肾上腺皮质功能亢进综合征： 物质代谢和水盐代谢紊乱，主要表现为 满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变 薄，痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血 压、糖尿等 不良反应 （2）诱发或加重感染： 降低机体的防御功能，诱发感染或使体 内潜在病灶扩散 （3）心血管系统并发症： 高血压、心律失常、充血性心力衰竭和 动脉粥样硬化 不良反应 （4）消化系统并发症： 使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘 液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，诱发 或加重溃疡，偶可诱发胰腺炎或脂肪肝 （5）神经系统： 兴奋症状 （6）骨和骨骼肌： 骨质疏松、肌肉乏力 （7）糖尿病 不良反应 2. 停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全： 表现：长期应用尤其是连日给药的患者，减量过 快或突然停药时，可引起肾上腺皮质萎缩和功 能不全。 原因：长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制 垂体肾上腺皮质轴 处理：缓慢停药；停用激素后连续应用ACTH 7d 左右；在停药1年内如遇应激情况，应及时投 予足量的激素。 不良反应 2. 停药反应 腺垂体分泌功能要3-5个月才恢复 肾上腺对ACTH起反应需6-9个月 长者要12年才能恢复，个体差异大 停药后1年内遇到应激情况时应及时给予 足量GCS 不良反应 （2）反跳现象： n其原因可能是病人对激素产生了依赖性 或病情尚未完全控制，突然停药或减量 过快而致原病复发或恶化。 n处理：加大剂量再行治疗，待症状缓解 后再缓慢减量、停药。 禁忌症 n各种病毒感染、真菌或耐药细菌感染 n严重精神病或癫痫 n活动性消化性溃疡 n新近胃肠吻合术 n骨折 n创伤修复期 n肾上腺皮质功能亢进 n严重高血压、糖尿病 n妊娠妇女 注意事项 n应先作结核菌素试验或胸部X线检查，并 应测定血压、体重、液体出入量、血糖 、血钾以及心率的基础水平 n调整好食谱 n严格掌握适应症和禁忌症 n严重感染性疾病必须和足量有效抗菌药 合用 用药方法 n小剂量替代疗法：适用于急慢性肾上腺皮 质功能不全症，腺垂体功能减退及肾上腺次全 切除术后 n大剂量冲击疗法：适用于急性、重度、危 及生命的疾病的抢救 n一般剂量长期疗法：多用于结缔组织病 和肾病综合征等的治疗 n隔日疗法：适用于需长期治疗的疾病，隔 日清晨顿服2天总量，对肾上腺皮质功能的抑 制较小 大纲 n糖皮质激素类药