陈彪口服固体制剂（片剂）生产工艺及技术要点解析课件

2013/061 口服固体制剂（片剂）生产工 艺及技术要点解析 西南药业股份有限公司 陈 彪 二O一五年四月 *2 主要内容 n口服固体制剂（片剂）的工艺流程 n处方设计思路解析 n关键生产工艺技术要点 n生产中常见问题解析 *3 一、概述 n口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂 、散剂、滴丸剂等，占国内外药典收载的品 种数60%以上，是一类很重要的剂型。 n片剂剂量准确、携带使用方便、质量稳定， 使用最广泛，其工艺特点基本囊括口服固体 制剂的各方面，本讲座以片剂为主进行讲解 ，供国内从事此类剂型的制剂研发、生产技 术、质量管理人员参考。 *4 主要片剂及质量要点 n普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度 n包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度 n速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性 n缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级） n肠溶片 pH1.2不崩， pH6.8全崩 n咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾 感） n泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩 ） n含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解） *5 *6 基本生产工艺流程 物料预处理 制粒干燥 湿法制粒 干法制粒 一步/喷雾制粒 熔融制粒 压 片 普通、高速压片 直接压片 多层压片 包衣 糖包衣 薄膜包衣 内包装 塑料瓶 铝塑/双铝 混合 *7 n要点：真空管道输送，密闭无粉尘污染 自循环负压称量单元设备自带除尘装置 产尘间前室设计和压差保护。 n缺点：多品种生产，管道清洁（CIP)要求高 符合GMP的生产工艺流程 上料系统分料系统制粒系统 管道/ 容器 真 空 上 料 干燥整粒系统 黏合剂泵 入 混合系统压片系统 包装系统分级/高位整 粒 *8 二、处方设计思路解析 （一）普通片剂 1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化 淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀 粉钠） 2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳 糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素） 3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（ L-HPC、PVP 、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、 Tween80） 4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多） *9 处方配比与比例 n主药 n填充剂（60-80%) n崩解剂（内加，必要时5-10%） n稳定剂、矫味剂 n粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2- 5%、PVP 2-10%） n崩解剂 （外加，5%以内） n润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉 PEG *10 设计与解决思路 n脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预 胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、 颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力 ） n崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水 溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作 用（崩解剂）以及增溶作用。 n溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、 表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出 ；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等） *11 （二）缓、控释片剂 n骨架片、膜控片、渗透泵片 n骨架片 1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药 湿法制 粒（干法制粒、直接压片） 2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八 醇）+主药 熔融制粒（或湿法制粒） 3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药 湿法制 粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入 *12 设计与解决思路 n释放度 1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长 ；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或 加入致孔剂）；溶蚀片压力过大 2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分 包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压 力小 3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲 、片差不好 *13 （三）速释片 n分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒 n口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯 帕坦、谷氨酸钠） n干法制粒、直接压片 n超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基 纤维素 n防潮性包装 *14 设计与解决思路 n水分控制：环境温湿度、原料、辅料自 身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干 n粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目 n普通压片设备生产的改良工艺 1.原料制粒、辅料制粒烘干 2.粒度原辅料均匀一致 3.等量稀释法 *15 三、关键生产工艺技术要点 （一）粉粹、过筛生产工艺 原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型 （脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒 径（均匀性）。 粉粹设备：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机 筛分设备：手工筛、振动筛 *16 球磨机 依靠圆球自筒 内一定高度呈抛物 线落下撞击物料， 及物料、球、壁之 间的研磨及滚压作 用，实现粉碎。 *17 万能磨粉机 物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿) *18 水平圆盘式气流磨 压缩空气通过喷嘴，把 压强能转换成速度能， 产生高速气流，使通过 加料喷射器粉碎室的粉 体物料颗粒，互相激烈 碰撞、摩擦及粉碎室内 腔表面碰撞，从而达到 超微粉碎的目的。 *19 流化床式气流粉碎机 *20 高效振动筛粉机 *21 技术要点 n要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样 可以避免后续交叉粉尘污染，100目以上（质 量协议）。 n特殊物料的处理：易熔化的原料用水冷式（硬 脂酸）、高速气流粉粹机；贵重、超微粉用球 磨机。 n筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法 ） 振动筛,物料除杂，颗粒分级 n工序监控要点:细度（100目以上）、异物（目 检无黑杂点）、重量。 *22 (二）制粒、干燥、总混 n制粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗 粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊 成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。 n制粒目的： 消除粉末之间的空气 增加压片原料的流动性、可压性 消除相对密度差异大的原辅料分层现象 降低在压片过程中的细粉飞扬 *23 n分类 湿法制粒：物料+粘合剂湿颗粒干燥 干法制粒：热敏物料滚压成片破碎制粒 一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴干燥成 粒 喷雾制粒：物料+粘合剂成（50-60%）溶液- 喷雾干燥 熔融制粒：物料+低熔点基质熔融骤冷（ 薄片）（40C)制粒（不干燥）-固体分散技 术 *24 湿法制粒 n1.经典法：槽型混合机+粘合剂-制软材-摇 摆式颗粒机制粒-干燥（静态厢式干燥）或（ 振动沸腾床）。 *25 技术要点： 混合：干粉混合10，粘合剂加入10以上，翻 滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。 制粒：筛网10-16目，片重0.1g以下用16目， 0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒 率：60%以下，颗粒结实度（手摇） 质控要点：粒度、黑点（油点）、水分（快速 水分仪，紧握成团、松开即散） *26 2.高速湿法制粒 搅拌桨 切割桨 *27 高速湿法造粒 搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）- 制粒：快速（2-5分钟）、均匀、结实 密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干 燥器 终点控制：时间法、电流值法、经验手感法 技术要点： 粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速 清理锅壁：避免反复制粒、结块 分次加入、冷浆加入、出锅加入 砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样） 高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布 *28 3.沸腾（流化）干燥： 1 *29 过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接 触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干 燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效 率高，成分不易迁移。 技术要点： 滤袋完整性、气室密封性 进风温度、物料温度、出风温度 低温干燥（冷风5分钟，低温干燥、吹冷5分钟 ） 终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法 *30 4.一步制粒 上筒，除尘装置 中筒，扩展室 下筒 锥形物料槽 *31 流动床制粒三种方式 A 顶喷法用于普通流化床制粒包衣机 B 底喷法用于Wurster气流悬浮柱 C 切线喷法用于旋转流动床包衣机制粒机 *32 上、中、下三个筒体组成，上筒装有捕集除尘 装置，通过气缸往复运动实现振动除尘；下筒 为锥形物料槽，槽壁有一定角度，保证物料流 化状态很强烈；中筒为扩展室，比料槽大得多 ，流化要弱些。物料由于重力作用和向上气流 作用在物料槽和扩展室往复运动，颗粒悬浮在 热干燥空气中，受热均匀、干燥率高。 喷嘴：扩展室有多个喷嘴口，调节喷嘴高度， 喷雾效果、雾化面积（物料运动密集区扇形面 积），喷嘴堵塞（保护区、气顶） *33 喷嘴：先用水调节雾化效果、扇面范围、流量 、喷雾压力、泵频率、喷枪高度、微调风门大 小。 粘合剂：淀粉浆5-8%、HPMC（2%）混浆、 PVP乙醇液（5-10%）、糖浆（1.28,60%） 预制粒：先湿法制粒成疏松细小颗粒，在一步 制粒机中干燥，再喷雾，这样可促进一步制粒 生产效率，成粒快。 随时观察流化状态、颗粒率、及时调整参数 高质量的颗粒率：20-80目之间，呈正态分布 一步制粒技术要点 *34 n1.热空气经顶部分配器螺旋状 均匀进入干燥室 n2.料液（物料粘合剂液）经顶 部高速离心雾化器喷雾成极 细雾滴，与热空气并流接触 在极短时间内干燥成品。 n成品连续地由干燥塔底部和 旋风分离器中输出，废气由 引风机排空。 5.喷雾制粒 *35 技术要点 n含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥 n雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质 n特别适合热不敏性物料，中药浸膏。喷雾乳 糖、预胶化淀粉，颗粒球状。 *36 6.熔融制粒 基质（十八醇熔程55-60C）与 主药加热熔融成液态。 充分搅拌、混合、包裹。 通冷却水，搅拌骤冷。 凝固点以下（低于5-10 C）， 快速制粒、趁热整粒。 阴凉处保存、冷透，加入润滑剂 。 *37 技术要点 基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨 架缓释片，释放均匀（一般10-15分钟）。 冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。 冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析 出结晶）。 制粒温度要恰当：最佳40-45C,软材成团不粘 手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。 颗粒应在低温（15 C）冷干透，否则释放度偏 快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。 *38 7.干法制粒 *39 n对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料 混合（脱气）压制成片、块，再粉粹成粒压片 ，加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响 质量）。 n产量小（100kg)，同比高机300-400kg（小 片）；对辅料选择高（粘合性、亲水性），干 法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化 n国外工艺大量应用，国内应用较少（原因：成 本、产量、辅料稳定性） 干法制粒 *40 n大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种， 用于返工和偏差处理。 n直接压片： 药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性 ，阿司匹林、VC 药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性： 喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、 L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片/国外 应用多 *41 整粒 n摇摆机整粒：传统 n快速整粒机：高效、快 速、破碎力强、无黑点 n不锈钢筛网：1.5mm- 3.0mm n少量多次，密闭操作 *42 总混 n干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗 粒。 n总混意义 颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（ RSD5%) 外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散 常用设备：V型、多维（二、三）、双锥混合机 n总混机理：对流、扩散、剪切 *43 V型 二维三维 双锥 多向 双锥 *44 总混技术要点 n微量辅料：等量递加分散后加入（K12、液状石蜡 ） n少量辅料：分桶加入、隔断加入、中间加入 n混合时间：10-30分钟 崩解溶出敏感。总混时间（加入MS）宜短，2-5 分钟。或者先用亲水性辅料与MS预混合 体积：总体积的60%-70%（预留交流空间），以 药物密度0.5计算，0.5*0.6*V=允许混合量（kg） 转速：转速(验证转速）适宜，量多速低 *45 制粒、总混质控要点 n均匀性：粉料混合（）、制粒混合（ ）、总混（ ）。对均匀度品种，推荐 高速湿法制粒，必要时溶剂法 n流动性：颗粒堆密度、水分、颗粒率 n物料温度：低共熔（分开制粒、低温干燥） n出锅冷风干燥的重要性：粘冲、涩冲 n黑杂点：制粒机、进风系统、整粒机、总混 机、容器桶、管道 n粘合剂：淀粉浆（温度、浓度冲浆法）、纤 维素类（充分溶胀、搅拌分散、浓度）、树 脂或EC（24小时溶胀） *46 （三）压片 n单冲压片机：研发、试制 n旋转式低速压片机 n高速压片机 n特殊压片机 多层压片机 包芯片（滴丸+片层） 异形片（环型、囊型） 多冲双向压片 *47 单冲压片机 花篮式压片机 单向压片、仅上冲 加压、下冲不动 上冲 下冲 *48 *49 冲模、冲头 *50 旋转式压片机 *51 下压轮 上压轮 充填轨道 压片机工作原理 *52 高速压片机 *53 高速压片机结构特点 生产中的65-冲高速压片机 *54 高速压片机 强制加料器 加料器花盘 *55 高速压片机控制系统参数设置 *56 高速压片机压力数字图和柱状图 *57 高速压片机特点小结 n强制加料器：上料均匀 n下拉填充轨道：充填均匀 n二次加压：预压和主压，受压均匀 n自动检测和控制系统：参数设置、自动剔废、 显示和打印 n除尘装置：一个在中模上方的加料器旁，另一 个在下层转盘的上方 n润滑系统：微机控制 n产量高、质量好 *58 压片技术要点 n颗粒均匀，细粉率少是压片基本条件 n压力与成型： n除尘与片面外观 n机速：片差、脆碎度 n纤维素辅料与压片机温度（密封性） *59 常见压片问题解析 n松片（泡片）：冲头长短不一、梭斗不好、机速 快、受压不够、细粉率高、颗粒过干 n裂片：冲模糙、冲头卷边、压力过大、颗粒率过 低或过高、水分不足或过高、颗粒粗细不均、润 滑剂过多、原料弹性强 n粘冲：冲头生锈或粗糙、卷边、刻字太深凹度大 、冲头受潮、RH高、水分高、共熔、润滑不够 n塞冲：细粉率高、润滑剂不够、冲头油垢、颗粒 熔化、颗粒水分高 *60 n毛边（边缘不光亮）：内模圈粗糙、中模损伤或破裂 、压力过小、水分过高、润滑剂少、润滑剂选择不当 （如MS比滑石粉好）细粉过多 n飞边：中模中心孔变大、中模磨损成喇叭口、水分高 、颗粒吸潮、RH高、挥发油过多 n崩解缓慢：冲头长短不一、压力过大、处方设计不合 理、低共熔、糊化（糊精、预胶淀粉）、疏水性辅料 过多、混合不均匀 n重差不合格：冲头长短不一、颗粒流动性不好、机速 过快、颗粒粗细不均、润滑剂不够、细分太多振动分 层 *61 （四）包衣 n糖包衣：传统方法，成本低，效率低（24h)。 n薄膜包衣：主流方法，成本较高，效率高(4h） 。 1.糖包衣： n方法：干法包衣、湿法包衣 n材料：糖浆（1.28-1.32），滑石粉、明胶、糊 精、碳酸钙、色素、虫白蜡 n隔离层（1-2层）粉衣层（15-18）-糖衣层（ 10-15）-色衣层（20） *62 糖衣锅 *63 糖包衣技术要点 n湿法：匀浆要充分，撒粉尽可能少；干法：匀浆均匀 ，撒粉要多 n湿法：糖浆：滑石粉：明胶=2:1:0.04 n一般产品：明胶；溶出产品：糊精、碳酸钙 n水分：层层干燥、特别是粉衣层15-20分钟/层 n糖衣层：微细结晶（片面细白霜为干燥标准）8分钟； 色糖浆要由浓到淡（1.34-1.28），温度逐渐至室温。 n停锅：最后一次糖浆匀浆后停锅、间歇翻动数次，冷 硬感，停锅60分钟。 n虫白蜡细度（60目），聚乙二醇 n低温干燥：硅胶柜或去湿干燥机干燥12小时 *64 质控要点 n花斑：粉衣不平整、色糖浆用量不足或糖浆过浓（分 布不均）、色衣时温度高未及干燥、停锅时间短糖衣 潮湿就打光（加入蜡粉过多）、未干燥（片面干处吸 色糖多，湿处色糖少）、转化糖过高（煮沸太久） n打不光亮：白蜡含粘性油脂、转化糖过高（粘附蜡粉 ）、蜡粉过多、糖衣片太湿就打光 n裂开：为干燥，水分内浸、转化糖过少（脆）、片温 过高糖衣失水、冷干温度过高 n成团、双片：素片顶裂、糖浆过浓、匀浆过短即干燥 n凹凸不平：糖浆过浓或锅温过高、用量不足匀浆不够 、用量过多多余糖浆析出结晶、滑石粉过多、糖浆稍 微均浆即干燥 *65 薄膜包衣 n包衣溶剂：有机溶剂包衣和全水包衣 n分类：胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣 n包衣材料 1.HPMC（15cp-50cp):胃溶 2.肠溶：CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素）、 HPMCP、聚丙烯酸树脂（罗姆公司EudragitL、 S型，国产IIIII） 3.缓控释：EC、聚丙烯酸树脂RS-100 *66 包衣材料2 n增塑剂：增加塑性（柔韧性），降低弹性系数（水 溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性邻苯二甲酸酯） n着色剂和遮盖剂：色锭、氧化铁、钛白粉 n抗黏剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，降低粘度 增加细度（1-3%） n包衣液设计思路：增加固含量（减少水分），降低 粘度、增加膜强度、降低弹性系数（附着力增加） *67 高效包衣锅流化床包衣机 *68 包衣工艺要点 n包衣液（醇性）：乙醇浓度80-85%，固含量6%；全 水性：10-15%。配制应涡流搅拌45分钟、充分溶胀 n素片脆碎度0.2%，外观（无飞边、粘冲、缺角）， 素片中无颗粒（10目过筛） n喷枪系统：有气枪，压缩空气5kg以上，相邻喷枪扇面 相交于片床上，无重叠交叉，雾化均匀，无堵塞、 n片床温度（40-45C,全水50C)，温度均匀后开始包衣 n转速、流量、雾化压力、干燥温度、负压调节：干燥 温度高于聚合物成膜温度、雾化成膜与溶剂蒸发平衡 n包衣3-6小时，停止包衣固化（60 C ）1小时。 *69 包衣质控要点 n色泽不均匀：水溶性色素迁移、增塑剂带动色素迁移、色 素分布不均匀 n桥接：膜材料弹性系数高、膜干燥过程中产生回缩力 n边缘破碎、缺角：片芯膨胀、膜强度不够、增塑剂多 n粘结：喷液流量过大来不及干燥、粘结处薄膜本身破裂 n表面粗糙：喷雾干燥-包衣表面暗而粗糙，冲痕粒有粉末 ，这是降低雾化压力/进风温度；桔皮样粗糙-包衣片表 面光亮且粗糙，雾化压力不够，不能将包衣液分散细粒 n片与片色差：转速过低、色素遮盖性不强 *70 内包装 n塑料瓶包装：PVC、PP、PE n铝塑包装：双铝、PVC、PVDC/PVC、铝袋 n要点 1.密封性试验 2.密封盖设计（咀嚼片），R角（铝塑包装） 3.PVC、铝箔、瓶子厚度与防潮性 4.计数：成像法、激光计数、称重法 *71 四、片剂生产中常见问题解析 n1.水溶性药物崩解时限的解决思路 水溶性药物（如剂量大）在水中崩解以溶解方式，缓 慢，对崩解剂不敏感，崩解时限不合格。 解决思路：用粘性很强的粘合剂（糊精浆20%）制 粒，颗粒结实，压