药理学第四章 传出神经系统药理概论课件

第二篇 外周神经系统药理 神经系统 中枢神经系统 外周神经系统 脑 脊髓 传入神经系统 传出神经系统 因此外周神经系统药物包括作用于传出 神经系统的药物和作用于传入神经的局 麻药。前者影响传出神经系统的递质、 受体、神经；而后者能可逆地阻断感觉 神经冲动的发生与传导。 第二篇 外周神经系统药理 第四章 传出神经系统药理概论 第五章 胆碱能系统激动药和阻断药 第六章 作用于肾上腺受体的药物 第七章 局麻药 第四章 传出神经系统药理概论 第一节 传出神经系统的结构与功能 第二节 传出神经系统的递质 第三节 传出神经受体的受体 第四节 作用于传出神经系统的药物 一、传出神经系统的解剖学分类 传出神经传出神经 自主神经 （内脏神经） （植物神经） Autonomic nerve 非自主神经 （运动神经） Somatic motor nerve 交感神经 Sympathetic nerve 副交感神经 Parasympathetic nerve 第一节 传出神经系统的结构与功能 （一） 自主神经 l自主神经系统主要支配心肌、平滑肌和腺 体等效应器（effector）以及影响能量代谢 。它们从中枢发出后，都要经过神经节（ ganglion），更换神经元，然后才到达效应 器。所以自主神经有节前纤维和节后纤维 之分 。 二、传出神经系统的结构与功能 1. 自主神经的结构特点 （1） 交感神经起源于脊髓胸腰段灰质侧 角，交感神经节多数离效应器较远； 副交感神经起源于脑干内第（动眼 N）、（面N）、（舌咽N）、（ 迷走）对脑神经的神经核以及脊髓骶段 ，副交感神经节多在效应器官附近或在 其内。 自 主 神 经 分 布 示 意 图 1. 自主神经的结构特点 （2） 交感神经在全身分布广泛，而副交感神 经相对较为局限。例如汗腺、竖毛肌、肾上 腺髓质、皮肤和肌肉血管只有交感神经支配 。 交感神经兴奋时，反应弥散，而副交感神 经兴奋时，反应局限。可能由于交感神经节 前纤维可与神经节内多个节后纤维接替，副 交感神经却相对较少。 1. 自主神经的生理功能 支配器官交感神经经作用副交感神经经作用 循环环器官 心率加快，心收缩缩力增强， 冠状血管血流量增多，内脏脏 和皮肤血管收缩缩，肝血管收 缩缩，骨骼肌血管舒张张，血压压 升高 心率减慢，心收缩缩 力减弱，冠状血管 血流量减少，血压压 下降 呼吸器官 支气管舒张张支气管收缩缩，粘膜 分泌增多 消化器官 抑制胃肠肠运动动，括约约肌收 缩缩，抑制胆囊收缩缩 唾液分泌增加，促 进进胃液和胰液的分 泌，促进进胃肠肠运动动 ，促进进括约约肌舒张张 及胆囊收缩缩 支配器官交感神经经作用副交感神经经作用 泌尿、生殖 器官 肾肾血管收缩缩，膀胱逼尿肌 舒张张，括约约肌收缩缩，外生 殖器官血管收缩缩，有孕子 宫宫收缩缩，无孕子宫宫松弛 膀胱逼尿肌收缩缩， 括约约肌舒张张，外生 殖器官血管舒张张 眼 瞳孔辐辐射肌收缩缩，瞳孔扩扩 大 瞳孔括约约肌收缩缩， 瞳孔缩缩小 皮肤 竖竖毛肌收缩缩，汗腺分泌 代谢谢 肾肾上腺素分泌；促进进糖原 分解 促进进胰岛岛素分泌 l大部分内脏器官及其组织一般都接受交 感与副交感神经纤维的双重支配，而交 感神经与副交感神经的作用往往呈现生 理性拮抗效应，但在中枢神经系统的调 节下，他们的作用既对立又统一，对内 脏活动的调节表现为协调一致。 （二）运动神经 运动神经系统支配骨骼肌，运动神经自 中枢发出后，中途不换N元，直接到达 骨骼肌。运动神经无节前和节后纤维之 分。 一、神经信号传递的基本概念 l神经的信号传递过程：神经冲动突触突 触前膜兴奋释放递质突触间隙突触后 膜后膜兴奋完成信号传导。 l传导的核心是神经递质（neuro-transmitter ）。 第二节 传出神经系统的递质 什么是突触（synapse） l突触是指神经元与次一级神经元之间的 衔接处或神经末梢与效应器之间的接头 。 l神经肌肉接头：运动神经末梢和骨骼肌 连接处称为神经肌肉接头，即运动终板 。 ？ l突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜 三部分。 l神经细胞膜构成突触前膜； l效应器或次一级神经元邻近部分的细胞 膜构成突触后膜； l突触前后膜之间有一间隙，称为突触间 隙。 自主神经末梢分为许 多细微的神经纤维。 交感神经末梢部分含 有稀疏串珠状的膨胀 部分，称为膨体。膨 体与效应器细胞膜之 间形成突触，其亚细 胞结构主要含线粒体 和囊泡等。 l递质(transmitter) 当神经冲动到达末梢时，从末梢释 放的一种传递神经冲动的化学物质称为 递质。 递质是在神经末梢膨体内合成、贮存、 前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应 ，或被酶所灭活。 什么是递质(transmitter) ？ l传出神经系统的主要递质：乙酰胆碱（ acetylcholine，Ach）和去甲肾上腺素（ noradrenaline，NA）。 l其它：多巴胺（dopamine，DA），三磷 酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP） 二、传出神经按所释放神经递质分类 （一）胆碱能神经 Cholinergic nerve 1. 全部交感神经和副交感神经 节前纤维 2. 全部副交感神经节后纤维 3. 运动神经 4. 极少数交感神经节后纤维 （sweat glands） 如支配汗腺分泌的神经和骨骼肌血 管舒张的神经。 当神经兴奋时，其末 梢主要释放乙酰胆碱 （二）去甲肾上腺素能神经 Adrenergic nerve 大部分交感神经节后纤维 （几乎全部） 注：肾上腺髓质受交感神经支配，但支 配神经属于胆碱能神经，兴奋时末梢释 放乙酰胆碱，促进肾上腺髓质释放肾上 腺素和少量去甲肾上腺素。 当神经兴奋时，其末梢 主要释放去甲肾上腺素 （三）多巴胺能神经（dopaminergic nerve ）支配肾血管的交感神经节后纤维，神经 末梢释放多巴胺（Dopamine），使肾血管 扩张。 （四）非肾上腺素能非胆碱能神经（ nonadrenergic noncholinergic neurons， NANC）：属肠神经系统，末梢释放肽类 和嘌呤类，如ATP、5-羟色胺、血管活性 肠肽、神经肽Y、-氨基丁酸、P物质和 NO等。这些递质又称共递质 (cotransmitters) （一）乙酰胆碱 l合成部位：胆碱能神经末梢胞质中 胆碱+乙酰辅酶A 乙酰胆碱 l贮存：Ach生成后即转运至囊泡，以高 浓度贮存于囊泡内 l释放：胞裂外排（需Ca2+参与） l消失：Ach 胆碱+乙酸 胆碱乙酰化酶 乙酰胆碱酯酶 三、传出神经递质的代谢 胆碱被重新摄取利用 Ach释放 l胞裂外排（exocytosis）：N冲动N末梢 膜去极化Ca 2+内流胞质内Ca 2+浓度 升高囊泡与突触前膜融合Ach、ATP 、肽类等外排突触后膜受体发挥生理 作用。 胆碱由钠 依赖性载 体主动摄 入胞质中 ，此摄取 过程是Ach 合成的限 速因素。 l合成部位：主要在去甲肾上腺素能神经末梢膨体 内 lN末梢：酪氨酸 多巴 多巴胺 NA 1 酪氨酸羟化酶（活性较低，催化反应速度 较慢，底物要求专一，是儿茶酚胺递质生物合成 过程中的限速酶。 ） 2 多巴脱羧酶 3 多巴胺羟化酶（多巴胺在囊泡内合成NA ） 12 3 （二）去甲肾上腺素 l肾上腺髓质嗜铬细胞中： 苯乙醇胺-N-甲基转移酶 NA Adr NA的贮存与释放 lNA贮存于囊泡中，大囊泡含量高，小囊泡含 量低，生理状态下，NA的释放是以小囊泡为 主，而应急状态时以大囊泡为主。 l胞裂外排（exocytosis）：N冲动N末梢膜 去极化Ca 2+内流胞质内Ca 2+浓度升高 囊泡与突触前膜融合NA、ATP、肽类等外 排突触后膜受体发挥生理作用。 NA的消除 l摄取1（uptake1）：突触前膜将NA重摄取进入 神经末梢内，终止NA的作用。摄取1是一种称为 胺泵（amine pump）的主动转运机制，能逆浓 度梯度而摄取递质。其摄取量为释放量的 75%95%，摄取入的NA还可以被摄取入囊泡， 贮存起来以供下次释放。 l未进入囊泡的NA可被胞质中线粒体膜上的MAO （monoamine oxidase）破坏。 NA的消除 l摄取2（uptake2）：非神经组织如心肌、平 滑肌及肝脏等摄取NA。被细胞内的儿茶酚氧 位甲基转移酶（catechol-O- methyltransferase，COMT）和MAO所破坏 。 l尚有小部分NA释放后从突触间隙扩散到血液 中，而被肝、肾等处的COMT和MAO所破坏 。 第三节 传出神经系统的受体 根据受体分布的部位分：根据受体分布的部位分： 突触前膜受体和突触后膜受体；突触前膜受体和突触后膜受体； 根据受体选择性结合的递质和激动剂分：根据受体选择性结合的递质和激动剂分： 胆碱受体胆碱受体 (acetylcholine receptor)(acetylcholine receptor) ：能选择性能选择性 与与AchAch相结合的受体。相结合的受体。 肾上腺素受体肾上腺素受体( (adrenoceptoradrenoceptor) ) ：能选择性与能选择性与NANA 、ADAD相结合的受体。相结合的受体。 根据阻断剂对受体的选择作用又分为：根据阻断剂对受体的选择作用又分为： 不同的亚型受体。不同的亚型受体。 一、胆碱受体 M 胆碱受体(毒蕈碱受体，Muscarine receptor) 用药理学方法，以配体对不同组织M受 体相对亲和力不同，将M受体分为五种亚型 ，称为M1、M2、M3、M4、M5。而用分子 生物基因技术发现M受体也有五种亚型，分 别用m1、m2、m3、m4、m5命名。这两种亚 型M受体的分布、效应基本相对应。 M 胆碱受体 N 胆碱受体 lM1：自主神经节：神经节去极化 中枢皮质、海马：中枢兴奋 突触前膜：激动时抑制Ach释放 胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。 瞳孔括约肌收缩、睫状肌收缩。 lM2：心脏：激动时心脏抑制 窦房结：减慢自发性除极，窦性心率减 慢 心房：缩短动作电位时程，降低收缩强 度 房室结：减慢传导速度 心室：降低收缩力 lM3： 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 平滑肌：胃肠平滑肌、支气管平滑肌 、 膀胱逼尿肌兴奋收缩。 血管平滑肌：血管扩张 M4： 外分泌腺、平滑肌 M5： 中枢神经 N 胆碱受体（烟碱受体，Nicotine receptor） lN1(NN)受体：自主神经节、肾上腺髓质 lN2(NM)受体：骨骼肌神经肌肉接头 二、肾上腺素受体 能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体称为肾上腺素受体，分为,两型。 受体又分为1 和2 在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放 (负反馈) 受体又分为1和2 在突触前膜的2兴奋时，促进递质释放( 正反馈) la受体 a1受体：皮肤、粘膜血管收缩，内脏血 管收缩，冠状血管收缩，胃、肠平滑肌松弛 ，瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大。 a2受体：突触前膜（80%）：激动时负 反馈抑制NA的释放；突触后膜（20%）：皮 肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛，脂 肪分解。 l受体 1受体：心脏，1受体激动时心脏兴奋性 增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快， 心输出量增加；肾小球旁细胞，肾素分泌增加 2受体：支气管平滑肌血管、冠状血管、 骨骼肌血管的2受体激动时均表现为扩张，骨 骼肌收缩，糖原分解、糖异生、脂肪分解。 3受体：脂肪组织，脂肪分解。 突触前膜2受体：激动时促进NA释放。 中枢受体：激动时交感神经活性增加。 三、多巴胺（DA）受体 中枢DA受体 外周DA受体：肠系膜血管、肾血 管、心（冠状血管）、脑血管扩张。 心血管方面肾上腺素受体占优势， 平滑肌、腺体方面胆碱能受体占优势。 四、突触前膜受体 l突触前膜与突触后膜受体对药物的亲和力、敏感 性和生理功能不同。 l突触前膜可同时存在多种受体，功能是通过反馈 机制增加或减少递质的释放，间接影响效应器官 的反应，调节神经和组织的反应。 l释放的递质除了作用于释放部位的突触前膜外， 还影响周围其它突触的突触前膜。如：NA和Ach 。 l交感神经兴奋引起的生理效应除NA自身的效应外 ，副交感神经的抑制也是一个原因，反之亦然 五、同一组织多种受体的共存 l胆碱受体与肾上腺素受体在许多组织中共存 。 l在胃肠道平滑肌、血管和肝细胞等组织中 和受体共存。 l许多器官组织可有几种肾上腺素受体亚型存 在，但数量有主次之分。心脏：1占80%， 2占20%；支气管平滑肌2 占85.3%，1 占14.7%。 六、 传出神经受体的生物效应与分子机制 （一）传出神经的生物效应 l运动神经骨骼肌收缩 lNA能N兴奋，有利于机体的运动、观察、应急等 ，表现为：心脏兴奋、血管收缩、血压上升、支 气管和胃肠道平滑肌松弛、瞳孔扩大等。 l胆碱能N兴奋，使机体对外界的反应下降，进行 休整和积蓄能量，表现为：心脏抑制，血管扩张 、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌收缩、瞳孔 缩小等。 lNA能N和胆碱能N受CNS和自身的调节。 传出神经受体的生物效应 去甲肾上腺素能N兴奋 胆碱能N兴奋 去甲肾上腺 素能神经 兴奋 兴奋心血管 抑制平滑肌 腺体泌稠液 散瞳睫松弛 多符此规律 肝冠骨括异 胆碱能神经 兴奋 抑制心血管 兴奋平滑肌 促进腺分泌 缩瞳睫痉挛 多符此规律 唯有括约肌 （肝脏、冠脉、骨骼肌的血管和括约肌表现不同）。 （ 1 ）M-R：属于G蛋白耦联R。MR兴 奋后与G蛋白耦联，激活磷酯酶C，增加 第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、 二酰基甘油（DAG），从而产生效应。 （二）传出神经递质效应的分子机制 （ 2 ）N-R：属于配体门控阳离子通道 型受体。每个N受体由二个亚基和， ，亚基组成五聚体，形成中间带孔的 跨细胞膜通道，即为N受体离子通道。 Ach与亚基结合，可使离子通道开放 ，Na+、Ca2+内流，产生肌肉收缩。 （ 3 ）AD-R：属于G蛋白耦联R。具有 7次跨膜区段结构。AD-R兴奋后与G蛋 白耦联，激活磷酯酶C，增加第二信使 ，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3 ）、二酰基 甘油（DAG），从而产生效应。 2-R抑制AC使cAMP减少,2-R兴奋 AC使cAMP增加，产生不同效应。 第四节 作用于传出神经系统药物 一、药物作用方式 1. 直接与受体结合 药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合 ，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似 ，称为激动药。 药物与受体结合后不产生或较少产生拟似 递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而产 生递质相反的作用，称为阻断药或拮抗药。 2 .影响递质的生物合成 l影响Ach合成的药物密胆碱（ hemicholine） l影响NA合成的药如-甲基酪氨酸（ -methyltyrosine） l目前尚无临床应用价值，仅作为药理 研究工具药。 3. 影响递质的转化 有些药物可以抑制胆碱酯酶活性， 妨碍Ach水解，使突触间隙Ach浓度增 加而间接地产生胆碱受体激动作用，称 为间接拟胆碱作