中药制剂的基本研究方法课件

1 2 第一节第一节 制剂研究的基本观点和方法学制剂研究的基本观点和方法学 中药制剂的研究应当以中医药理中药制剂的研究应当以中医药理 论为指导，运用现代科学方法，借鉴论为指导，运用现代科学方法，借鉴 现代药学发展的经验，以临床药效为现代药学发展的经验，以临床药效为 基础，研究剂型改进，开发新制剂。基础，研究剂型改进，开发新制剂。 一.中药制剂研究的基本观点 3 二二. .药制剂研究的方法学药制剂研究的方法学 n n 中药制剂研究比较复杂，涉及到中药制剂研究比较复杂，涉及到 许多相关学科，优选科学的研究方法许多相关学科，优选科学的研究方法 ，对于加快研究进程，避免研究失误，对于加快研究进程，避免研究失误 ，至关重要。，至关重要。 4 中药制剂的研究方法中药制剂的研究方法 *. *.强调中药制剂研究必须强调中药制剂研究必须“ “遵古炮制遵古炮制” ”， 改变了传统制剂工艺，就不是中药；改变了传统制剂工艺，就不是中药； * *. .强调分析其化学成分，搞清楚化学结强调分析其化学成分，搞清楚化学结 构，然后提取分离或合成出纯品入药构，然后提取分离或合成出纯品入药 ； 5 *.*.偏重药理作用；偏重药理作用； * *. .从临床着手，研究传统制剂。从临床着手，研究传统制剂。 中药制剂研究的基本方法可以中药制剂研究的基本方法可以 概括为概括为整体药物研究法整体药物研究法和和分子药物分子药物 研究法。研究法。 6 （一）整体药物研究法（一）整体药物研究法 1基本理论与整体药物观： 中药制剂复方应用，既不是 简单的药物作用在数量上的相加 ，也不是毒副作用反应的抵销， 而是通过药物配伍产生的整体综 合效用。 7 （一）整体药物研究法（一）整体药物研究法 例如:伤寒论方白虎汤白虎汤治疗“发热无汗、 渴欲饮水”的阳明经证有效。 现代研究表明，钙离子具有多种生理活性， 其中包括解热的活性，白虎汤原方煎液中含 钙总量比白虎汤减粳米煎液所含钙总量超出 十几倍或更多，充分说明白虎汤组方严谨， 粳米为佐使药发挥了全方的积极作用。 8 2.2.综合法和分析法的结合综合法和分析法的结合 是整体药物研究的基本方法是整体药物研究的基本方法 （1 1）. .综合法：综合法：系以整个中药及复系以整个中药及复 方制剂作为研究对象，以药效为中心方制剂作为研究对象，以药效为中心 ，应用现代科学方法，系统研究复方，应用现代科学方法，系统研究复方 制剂的组方原则。制剂的组方原则。 9 例如：例如：银翘散、藿香正气散银翘散、藿香正气散等都是解表祛邪等都是解表祛邪 的制剂，全方实验研究能抑制流感病毒的制剂，全方实验研究能抑制流感病毒 在鸡胚中的繁殖。目前已经制成片剂等在鸡胚中的繁殖。目前已经制成片剂等 多种剂型广泛应用于细菌、病毒感染性多种剂型广泛应用于细菌、病毒感染性 疾病。疾病。 验证疗效，阐明原理验证疗效，阐明原理 10 大承气汤大承气汤在治疗肠梗阻等急腹症中主在治疗肠梗阻等急腹症中主 要是通过调整肠蠕动功能，治疗血运障要是通过调整肠蠕动功能，治疗血运障 碍与感染等。碍与感染等。 研究表明：研究表明：大承气汤口服有效，大承气汤口服有效，而而 制成注射剂、静脉注射则不能呈现促进制成注射剂、静脉注射则不能呈现促进 肠套叠的还纳效用。肠套叠的还纳效用。 11 研究组方和配伍研究组方和配伍 为剂型改进提供实验基础为剂型改进提供实验基础 如苏合香丸如苏合香丸治冠心病有效，由于药味太治冠心病有效，由于药味太 多（原方多（原方1515味），经研究精减成六味，改味），经研究精减成六味，改 名名冠心病苏合丸冠心病苏合丸。动物试验发现，只有苏。动物试验发现，只有苏 合香与冰片有显著的扩冠与增加血流量的合香与冰片有显著的扩冠与增加血流量的 作用。故将原大蜜丸改为由苏合香及冰片作用。故将原大蜜丸改为由苏合香及冰片 二味药组成的滴丸，苏合香用量仅为原方二味药组成的滴丸，苏合香用量仅为原方 的一半，仍具同样疗效，且剂量小，服用的一半，仍具同样疗效，且剂量小，服用 方便。方便。 12 又如又如当归龙荟丸，在临床上对慢性粒当归龙荟丸，在临床上对慢性粒 细胞性白血病有一定疗效。经拆方研细胞性白血病有一定疗效。经拆方研 究，认为主要成分是青黛，单用青黛究，认为主要成分是青黛，单用青黛 ，可使慢性粒细胞性白血病患者的白，可使慢性粒细胞性白血病患者的白 细胞降至正常，巨脾回缩，甚至骨髓细胞降至正常，巨脾回缩，甚至骨髓 恢复正常。由此从青黛中提取有效成恢复正常。由此从青黛中提取有效成 分分靛玉红靛玉红，制成了片剂。，制成了片剂。 13 再如，排气汤再如，排气汤能促进肠蠕动，用于肠粘 能促进肠蠕动，用于肠粘 连等症。如减去其中任何一味药，其作用连等症。如减去其中任何一味药，其作用 就会减弱，减去就会减弱，减去乌药乌药影响最大，减去木香影响最大，减去木香 蠕动就不明显。可见复方有其整体性。好蠕动就不明显。可见复方有其整体性。好 的成方不能任意拆方，甚至各味药之间的的成方不能任意拆方，甚至各味药之间的 用量配比，亦不能随意更动。用量配比，亦不能随意更动。 14 如六神丸，如六神丸，采用现代方法对其药量配采用现代方法对其药量配 比进行研究，认为比进行研究，认为麝香、牛黄、蟾酥麝香、牛黄、蟾酥三药三药 合用，在比例上以合用，在比例上以2 2：3 3：2 2时作用最强，时作用最强， 而此比例即为原方比例。可见原方的比例而此比例即为原方比例。可见原方的比例 有其合理性。有其合理性。 15 依据中医理论，研究剂型改进和依据中医理论，研究剂型改进和 综合应用综合应用 例如，例如，心绞痛属于气滞血瘀，应用活血心绞痛属于气滞血瘀，应用活血 化瘀药物化瘀药物丹参丹参，口服给予常规剂量，口服给予常规剂量， 效果不明显（血药浓度低）。效果不明显（血药浓度低）。 改制成改制成复方丹参注射液复方丹参注射液，即有明，即有明 显效果，加强了活血化瘀功能，有利显效果，加强了活血化瘀功能，有利 于发挥原方的效用。于发挥原方的效用。 16 剂型的特点与赋形剂的应用剂型的特点与赋形剂的应用 中药中药糊丸、蜡丸糊丸、蜡丸是常用的内服缓释制是常用的内服缓释制 剂。剂。 钉剂钉剂具有糊丸的内容及栓剂的应具有糊丸的内容及栓剂的应 用方法，主要用以插入病灶或病变孔用方法，主要用以插入病灶或病变孔 穴，能在局部逐渐释放药物，呈现较穴，能在局部逐渐释放药物，呈现较 长时间的疗效。长时间的疗效。 17 例如，例如，枯痣钉枯痣钉插入痣核后，能缓慢溶解发挥药插入痣核后，能缓慢溶解发挥药 效，由于钉剂中含有的砷剂氧化物能极度降效，由于钉剂中含有的砷剂氧化物能极度降 低组织细胞内丙酮酸氧化酶的活性，能使痔低组织细胞内丙酮酸氧化酶的活性，能使痔 核组织缓慢地无菌性坏死萎缩。因而可以避核组织缓慢地无菌性坏死萎缩。因而可以避 免剧烈的刺激痛苦，防止血管急剧破坏出血免剧烈的刺激痛苦，防止血管急剧破坏出血 ，且亦有利于结缔组织新生和组织修复过程，且亦有利于结缔组织新生和组织修复过程 ，由于枯痔钉含有防腐、收敛、止痛等药物，由于枯痔钉含有防腐、收敛、止痛等药物 ，因而呈现了治疗内痔的综合效能。，因而呈现了治疗内痔的综合效能。 18 近年来在枯痔疗法基础上，应用近年来在枯痔疗法基础上，应用 民间验方制成民间验方制成拔毒钉拔毒钉治疗宫颈癌。治疗宫颈癌。 应用中药应用中药催脱钉催脱钉治疗宫颈癌及宫颈治疗宫颈癌及宫颈 鳞状上皮细胞非典型增生疗效较好，为鳞状上皮细胞非典型增生疗效较好，为 宫颈癌局部治疗提供了药物和剂型应用宫颈癌局部治疗提供了药物和剂型应用 的新途径。的新途径。 19 研究新的中药复方制剂研究新的中药复方制剂 例如：例如：大承气汤大承气汤在治疗肠梗阻等急腹在治疗肠梗阻等急腹 症有效的基础上，症有效的基础上， 再加桃仁、赤芍以活血化瘀，再加桃仁、赤芍以活血化瘀， 加莱服子以破气消导，加莱服子以破气消导， 制成制成复方大承气汤复方大承气汤，比古方大承气汤，比古方大承气汤 疗效有所提高。疗效有所提高。 20 指在综合研究法的基础上，拆方分析指在综合研究法的基础上，拆方分析 各药活性，阐明疗效原理，为精选方药，各药活性，阐明疗效原理，为精选方药， 修方改进剂型提供科学依据。例如，小青修方改进剂型提供科学依据。例如，小青 龙汤以平喘作用为指标，对方中各药味作龙汤以平喘作用为指标，对方中各药味作 析因分析，基此选用原方中析因分析，基此选用原方中麻黄等四味麻黄等四味中中 药组成的新制剂，其肺支气管灌流量的增药组成的新制剂，其肺支气管灌流量的增 加率超过小青龙汤全方。加率超过小青龙汤全方。 （2 2）分析法）分析法 21 从中药及其复方制剂中分离得到具有新从中药及其复方制剂中分离得到具有新 的医疗效用的化合物（如青蒿素、鹤草酚等的医疗效用的化合物（如青蒿素、鹤草酚等 ），在研究药物理化性质、化学结构与疗效），在研究药物理化性质、化学结构与疗效 关系的基础上，研制新型药物。关系的基础上，研制新型药物。 2.2.分子药物观与分子药物研究法分子药物观与分子药物研究法 (1).(1).中医药理论与分子药物观中医药理论与分子药物观 22 ( (2).2).分子药物研究法分子药物研究法 1）中药单味药的化学成分研究： 中药单味药化学成分的研究： 系指借助现代化学成分提取分离 技术，对单味药各组成成分系统分离 并研究清楚。 23 药物有效成分的概念是相对的， 一般认为蛋白质、糖类物质、鞣质、 树脂等多属无效物质。 现在认为其中很多化合物，对某 些单味药物来讲，亦具有多方面的生 物活性。 24 中药药性、功效和使用规律是由中药药性、功效和使用规律是由 所含化合物决定的，循此进行化学研所含化合物决定的，循此进行化学研 究，就有可能直接确定其物质基础。究，就有可能直接确定其物质基础。 这是中药化学成分研究的重要方式。这是中药化学成分研究的重要方式。 按中药特性进行化学成分研究按中药特性进行化学成分研究 25 如如：酸入肝、咸入肾等。酸入肝、咸入肾等。 应用补益类中药治疗环磷酰胺所应用补益类中药治疗环磷酰胺所 致小鼠白细胞下降症时，发现能升高致小鼠白细胞下降症时，发现能升高 白细胞的药物多归肝、肾二经白细胞的药物多归肝、肾二经。 如女贞子、山萸肉、熟地等如女贞子、山萸肉、熟地等。 按中药归经进行化学研究按中药归经进行化学研究 26 中国药典中国药典规定规定 三七按干燥品计算三七按干燥品计算, ,含含 人参苷人参苷Rg1Rg1、 人参皂苷人参皂苷Rb1Rb1、 三七皂苷三七皂苷R1R1三者的总含量不得少于三者的总含量不得少于5.0%,5.0%, 延胡索按干燥品计算，含延胡索乙素（延胡索按干燥品计算，含延胡索乙素（ C21H25NO4C21H25NO4）不得少于）不得少于0.050%0.050% 从控制质量出发进行化学成分研究从控制质量出发进行化学成分研究 27 配合药效学试验，以确定复方疗效的化配合药效学试验，以确定复方疗效的化 合物基础。合物基础。 将各单味药已知活性成分或活性部位，将各单味药已知活性成分或活性部位， 代替原药或从原药中分离出去，观察全代替原药或从原药中分离出去，观察全 方的生物活性变化。方的生物活性变化。 （2 2）中药复方的化学成分研究）中药复方的化学成分研究 28 按化合物类型、溶解度等作分按化合物类型、溶解度等作分 类，进行深入研究，保证原方制类，进行深入研究，保证原方制 剂的疗效。剂的疗效。 对全方或方中单味药化学成分对全方或方中单味药化学成分 初步提取分离初步提取分离 29 （1 1）微型胶囊：例如牡荆挥发油以）微型胶囊：例如牡荆挥发油以 明胶明胶阿拉伯胶为囊材的复凝聚阿拉伯胶为囊材的复凝聚 法制成微囊片剂，每片含挥发油法制成微囊片剂，每片含挥发油 17mg17mg，在人工胃液中释放少，在人，在人工胃液中释放少，在人 工肠液中释放良好，临床用于慢性工肠液中释放良好，临床用于慢性 气管炎疗效较好。气管炎疗效较好。 3 3应用分子药物，研制新剂型应用分子药物，研制新剂型 30 如：如：毛果芸香碱眼用膜剂毛果芸香碱眼用膜剂 系用聚乙烯醇作为成膜材料制成系用聚乙烯醇作为成膜材料制成 ，药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解，药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解 ，由于药液粘度大，既不易溢出，也，由于药液粘度大，既不易溢出，也 可减少从鼻泪管中流出的损失。因此可减少从鼻泪管中流出的损失。因此 ，能使药物易于穿透角膜，治疗青光，能使药物易于穿透角膜，治疗青光 眼药效明显而持久眼药效明显而持久 。 （2 2）膜剂）膜剂 31 例如，例如，天花粉对中期妊娠、死胎等效天花粉对中期妊娠、死胎等效 果较佳，毒性反应亦较大，其有效成分果较佳，毒性反应亦较大，其有效成分 对光、热都不稳定，制品中含水量高可对光、热都不稳定，制品中含水量高可 以加速其变性。以加速其变性。 因此，应用丙酮分级沉淀提取天花因此，应用丙酮分级沉淀提取天花 粉有效部位粉有效部位注射剂，提高了疗效，降注射剂，提高了疗效，降 低了给药剂量，减轻了毒性和副反应。低了给药剂量，减轻了毒性和副反应。 （3 3）注射剂）注射剂 32 中药膏药的中药膏药的“ “内病外治内病外治” ”经验，具有经验，具有 外用缓释剂型的疗效特点。外用缓释剂型的疗效特点。 例如，例如，口服氢溴酸东莨菪碱口服氢溴酸东莨菪碱（片剂（片剂 ）防治晕动病的剂量为每次）防治晕动病的剂量为每次0.2-0.6mg0.2-0.6mg， 一天服药一天服药3-43-4次，常出现心动过速、唾液次，常出现心动过速、唾液 减少，昏睡等副减少，昏睡等副作作用。用。 （4 4）缓释与控释给药新制剂）缓释与控释给药新制剂 33 将东莨菪碱制成控释贴膏剂，其面积将东莨菪碱制成控释贴膏剂，其面积 为为2.5cm2.5cm 2 2 ，厚为，厚为0.2mm0.2mm左右，含东莨菪左右，含东莨菪 碱碱1.5mg1.5mg，在粘贴层中含有东莨菪碱，在粘贴层中含有东莨菪碱 0.2mg0.2mg作为负荷剂量，以加速药物透皮作为负荷剂量，以加速药物透皮 吸收，达到稳态血药浓度，此膏贴于耳吸收，达到稳态血药浓度，此膏贴于耳 后皮肤上，三天内每小时恒速释药后皮肤上，三天内每小时恒速释药10g10g ，防治晕动病有较好的效用而无副作用，防治晕动病有较好的效用而无副作用 。 34 目前多用作抗癌药物、酶制剂等类药目前多用作抗癌药物、酶制剂等类药 物载体。例如，唐松草新碱多相脂质体物载体。例如，唐松草新碱多相脂质体 在体内清除速度慢于盐酸唐松草新碱注在体内清除速度慢于盐酸唐松草新碱注 射液，治疗胃癌时，脂质体的疗程剂量射液，治疗胃癌时，脂质体的疗程剂量 只相当于注射液的只相当于注射液的1/51/5即可达到同样的疗即可达到同样的疗 效。双参脂质体经（苦参碱、人参）口效。双参脂质体经（苦参碱、人参）口 服液，其苦参碱用量亦减少，抑瘤瘤率服液，其苦参碱用量亦减少，抑瘤瘤率 且有所增加。且有所增加。 （5 5）脂质体）脂质体 35 例如，例如，当归芍药散等含挥发性成分较多，当归芍药散等含挥发性成分较多， 在制备过程中，加入在制备过程中，加入-环糊精可以保存环糊精可以保存 挥发性成分，成品质量稳定。挥发性成分，成品质量稳定。 无花果提取的抗癌成分，刺激性大无花果提取的抗癌成分，刺激性大 ，用环糊精包合后，无刺激性。，用环糊精包合后，无刺激性。 羌活油有异嗅，应用羌活油有异嗅，应用-环糊精包合环糊精包合 后则嗅味消失。后则嗅味消失。 （6 6）环糊精包合物）环糊精包合物 36 通常滴丸剂以通常滴丸剂以“ “丸者缓也丸者缓也” ”而著称，滴而著称，滴 丸剂则呈现速效、高效的作用。丸剂则呈现速效、高效的作用。 如苏水滴丸、速效救心丸等用于冠如苏水滴丸、速效救心丸等用于冠 心病、心绞痛等迅速缓解症状，呈现较心病、心绞痛等迅速缓解症状，呈现较 好的效用。中药许多有效成分或有效冶好的效用。中药许多有效成分或有效冶 部位为难溶性药物，滴丸剂的研制与应部位为难溶性药物，滴丸剂的研制与应 用具有发展前景。用具有发展前景。 （7 7）滴丸剂）滴丸剂 37 （一）概述（一）概述 剂型改进的目的：剂型改进的目的： （1 1）改进药剂制备工艺，充分提取和合理利用）改进药剂制备工艺，充分提取和合理利用 药物成分的多效性复合性成分的综合效用，药物成分的多效性复合性成分的综合效用， 提高药剂疗效。提高药剂疗效。 （2 2）改善药剂质量，稳定生产、稳定药效。）改善药剂质量，稳定生产、稳定药效。 （3 3）改进剂型研制新剂型。）改进剂型研制新剂型。 （4 4）用新辅料，新工艺，新技术改进剂型。）用新辅料，新工艺，新技术改进剂型。 第二节第二节 中药制剂研究的基本方法中药制剂研究的基本方法 一、中药剂型的改进一、中药剂型的改进 38 1. 1.单味药提单味药提取取法法 如如川芎嗪注射液，注射用天花粉川芎嗪注射液，注射用天花粉，更，更 早的还有早的还有黄连素，麻黄碱黄连素，麻黄碱等，这些等，这些 可以说是剂型改进或单味药提取衍可以说是剂型改进或单味药提取衍 化的结果。化的结果。 （二）剂型改进的方法（二）剂型改进的方法 39 n n 原方改型法是以原有的成方为准，其药味基原方改型法是以原有的成方为准，其药味基 本不变，只在剂型和制备工艺上改进。本不变，只在剂型和制备工艺上改进。 n n 小青龙合剂小青龙合剂 n n 本合剂系由汉本合剂系由汉 张仲景伤寒论张仲景伤寒论小青龙汤剂小青龙汤剂 改而制成。改而制成。 n n 处方处方 麻黄麻黄125g125g、桂枝、桂枝125g125g、白芍、白芍125g125g、干、干 姜姜125g125g、细辛、细辛62g62g、甘草（蜜灸）、甘草（蜜灸）125g125g、法半、法半 夏夏188g188g、五味子、五味子125g125g。 2.2.原方改型法原方改型法 40 以上八味，称取细辛、桂枝蒸馏挥发油，以上八味，称取细辛、桂枝蒸馏挥发油， 另器保存。两药残渣加入白芍、麻黄、五味另器保存。两药残渣加入白芍、麻黄、五味 子、甘草，分次加水煎煮至味尽，合并，滤子、甘草，分次加水煎煮至味尽，合并，滤 过，滤液浓缩至约过，滤液浓缩至约1000ml1000ml。法半夏、干姜用。法半夏、干姜用 70%70%乙醇浸渍乙醇浸渍24h24h后进行渗漉，渗液浓缩后（后进行渗漉，渗液浓缩后（ 回收乙醇），与上述药液合并，静置，滤过回收乙醇），与上述药液合并，静置，滤过 ，滤液浓缩至，滤液浓缩至1000ml,1000ml,加入苯甲酸钠加入苯甲酸钠3g3g与细辛与细辛 、桂枝挥发油搅匀既得、桂枝挥发油搅匀既得合剂合剂。 制法制法 41 n n 性状性状 本品为棕黑色液体；气微体；味甜、本品为棕黑色液体；气微体；味甜、 微辛。微辛。 n n 功能功能 解热化饮，止咳平喘。解热化饮，止咳平喘。 n n 用法用量用法用量 用于风寒水饮，恶寒发热，无汗用于风寒水饮，恶寒发热，无汗 ，喘咳痰稀。，喘咳痰稀。 n n 用法用量用法用量 口服，一次口服，一次101020ml20ml，一日，一日3 3次。次。 用时摇匀。用时摇匀。 n n 贮藏贮藏 遮光，密封保存。遮光，密封保存。 42 麻黄（去节）、芍药，麻黄（去节）、芍药， 干姜、干姜、 甘草甘草（灸）（灸）， 细辛、桂皮（去皮），细辛、桂皮（去皮）， 五味子、半夏（洗）五味子、半夏（洗）组成组成。 以水一斗，先煮麻黄减二升，去上沫以水一斗，先煮麻黄减二升，去上沫 。内诸药，煮取三升，去渣滓，温服。内诸药，煮取三升，去渣滓，温服 一升。一升。” ”另外并随症对药味有加减。另外并随症对药味有加减。 注释注释 （1 1）伤寒论原方八味：）伤寒论原方八味： 43 （2 2）合剂仍由以上八味组成，各味药用）合剂仍由以上八味组成，各味药用 量的比例例亦基本相同。为了避免病量的比例例亦基本相同。为了避免病 人临时煎药的不便，能及时用药，故人临时煎药的不便，能及时用药，故 将汤剂改制成合剂备用。将汤剂改制成合剂备用。 44 （3 3）本合剂的制法与汤剂不同之处在于）本合剂的制法与汤剂不同之处在于 将细辛、桂枝两味药提取挥发油，一般将细辛、桂枝两味药提取挥发油，一般 桂枝含油量约为桂枝含油量约为1.50%1.50%；细辛约为；细辛约为 2.75%2.75%。为不损失其它成分。为不损失其它成分，故药渣加故药渣加 入白芍等水煮。含醇溶性的半夏、干姜入白芍等水煮。含醇溶性的半夏、干姜 用用70%70%乙醇渗漉提取。乙醇渗漉提取。 45 其余白芍等四味用煮提法提取三次其余白芍等四味用煮提法提取三次 。第一次加水。第一次加水8 8倍量，煮沸倍量，煮沸2h2h。第二、。第二、 三次各加水三次各加水6 6倍量，煮沸倍量，煮沸1h1h。滤取三次。滤取三次 药液，浓缩至药液，浓缩至1000ml1000ml，然后配制成合剂，然后配制成合剂 。为提高合剂质量，加增溶剂如吐温。为提高合剂质量，加增溶剂如吐温-80-80 等，并确定麻黄总碱，挥发油等含量标等，并确定麻黄总碱，挥发油等含量标 准。准。 46 n n 本品名为本品名为“ “水水” ”而实际上是含挥发油等成而实际上是含挥发油等成 分的乙醇溶液，一般则列为酊剂之列。分的乙醇溶液，一般则列为酊剂之列。 系由宋系由宋 太平惠民和剂局方中藿香正太平惠民和剂局方中藿香正 气散改而成。气散改而成。 n n 处方处方 苍术苍术160g160g，陈皮，陈皮160g160g，厚朴（姜，厚朴（姜 制）制）160g160g，白芷，白芷240g240g，茯苓，茯苓240g240g，大腹，大腹 皮皮240g240g，生半夏，生半夏160g160g，甘草浸膏，甘草浸膏20g20g， 广藿香油广藿香油1.6ml1.6ml，紫苏叶油，紫苏叶油0.8ml0.8ml 藿香正气水藿香正气水 47 n n 功能功能 解表化湿，理气和中。解表化湿，理气和中。 n n 主治主治 外感风寒，内伤湿滞，头痛昏外感风寒，内伤湿滞，头痛昏 重，脘腹胀痛，呕吐泄泻。重，脘腹胀痛，呕吐泄泻。 n n 用法用量用法用量 振摇后口服，一次振摇后口服，一次5 510ml10ml ，一日，一日2 2次。温开水送服。次。温开水送服。 48 n n 注释注释 （1 1）原方十一味：大腹皮，白）原方十一味：大腹皮，白 芷，紫苏，茯苓（去皮）各一两，半芷，紫苏，茯苓（去皮）各一两，半 夏曲，白术，陈皮（去皮），厚朴（夏曲，白术，陈皮（去皮），厚朴（ 去粗皮，姜汁炙），苦桔梗各二两，去粗皮，姜汁炙），苦桔梗各二两， 藿香（去土）三两，甘草（炙）二两藿香（去土）三两，甘草（炙）二两 半。半。 49 以以（上）为细末，每服二钱。水一盏，（上）为细末，每服二钱。水一盏， 姜三片，枣一枚，同煎至七分，热服。如欲姜三片，枣一枚，同煎至七分，热服。如欲 汗出，衣被盖，再煎并服。新方十味，即原汗出，衣被盖，再煎并服。新方十味，即原 方去桔梗；并且其中三味改用提取物以定量方去桔梗；并且其中三味改用提取物以定量 加入，即甘草浸膏，藿香用广藿香油，紫苏加入，即甘草浸膏，藿香用广藿香油，紫苏 用紫苏叶油。另外，白术换苍术；半夏曲用用紫苏叶油。另外，白术换苍术；半夏曲用 生半夏；引药去大枣。可见对原处方做了修生半夏；引药去大枣。可见对原处方做了修 订，并由散剂（煮散）改为酊水剂。订，并由散剂（煮散）改为酊水剂。 50 n n （一）新制剂开发研究（一）新制剂开发研究 n n 概括起来可分为三类概括起来可分为三类： n n 即即 基础研究基础研究 n n 临床研究临床研究 n n 产品开发研究产品开发研究 二、中药新制剂的开发研究二、中药新制剂的开发研究 51 n n 1.1.选题：选题： n n 确定确定“ “证证” ”、“ “病病” ”是选题的依据。是选题的依据。 n n 例如：胸痛之例如：胸痛之“ “证证” ”与冠心病，心肌梗与冠心病，心肌梗 塞，肺炎，胸膜炎等塞，肺炎，胸膜炎等“ “病病” ”有共性。有共性。 n n 根据拟攻的根据拟攻的“ “证证” ”、“ “病病” ”，可以选定待，可以选定待 开发研究的课题开发研究的课题。 （二）新制剂的开发研究（二）新制剂的开发研究 52 （1 1）传统古方；）传统古方； （2 2）民间有效的验方；）民间有效的验方； （3 3）名老中医和医院临床的验方；）名老中医和医院临床的验方； （4 4）现代医药文献的成果报道；）现代医药文献的成果报道； （5 5）随）随“ “证证” ”立题组方；立题组方； （6 6）移置产品；）移置产品； （7 7）筛选新药；）筛选新药； （8 8）原有产品更新。）原有产品更新。 制剂新产品选题有如下制剂新产品选题有如下8 8个方面个方面 53 （1 1）可行性调查：包括疾病发生和发）可行性调查：包括疾病发生和发 展的变化规律，市场变化预测等。展的变化规律，市场变化预测等。 （2 2）方药分析：对拟供选题的单方或）方药分析：对拟供选题的单方或 复方进行理论分析和工艺预测，原料复方进行理论分析和工艺预测，原料 资源和设备供应的可能性等。资源和设备供应的可能性等。 在选题过程中应注意以下问题在选题过程中应注意以下问题 54 （3 3）现有技术条件估计。）现有技术条件估计。 （4 4）确定选题时，应熟习新药审批与）确定选题时，应熟习新药审批与 管理有关条例。管理有关条例。 （5 5）妥善组织不同学科的协作。）妥善组织不同学科的协作。 55 （1 1）处方设计类型：）处方设计类型：一般可以按照一般可以按照“ “辩辩 证立法，以法统方，据方选药证立法，以法统方，据方选药” ”的原则的原则 ，选出具体相应方剂。，选出具体相应方剂。 例如例如 生脉散生脉散制成生脉注射液、生脉口服液；制成生脉注射液、生脉口服液； 安牛黄丸安牛黄丸设计的清开灵注射液。设计的清开灵注射液。 2.2.处方设计处方设计 56 a.a.精选药物及药味数量：精选药精选药物及药味数量：精选药 物的目的在于充分发挥药物成物的目的在于充分发挥药物成 分分的的多效性和综合作用。多效性和综合作用。 （2 2）处方设计内容与问题）处方设计内容与问题 处方药物选择处方药物选择 57 如复方黄连对金葡菌代谢的影响过如复方黄连对金葡菌代谢的影响过 程中，发现黄连能强烈抑制细菌呼吸程中，发现黄连能强烈抑制细菌呼吸 和核酸合成，黄柏对细菌和核酸合成，黄柏对细菌RNARNA的合成的合成 有强烈抑制作用，大黄对细菌的乳酸有强烈抑制作用，大黄对细菌的乳酸 脱氢酶抑制最强，甘草则阻止细菌脱氢酶抑制最强，甘草则阻止细菌 DNADNA的代谢特别显著。的代谢特别显著。 b.b.组方选药结合剂型组方选药结合剂型的的给药途经给药途经 58 此方制成丸剂或散剂口服应用，可影响细此方制成丸剂或散剂口服应用，可影响细 菌的多种代谢，抗菌效果菌的多种代谢，抗菌效果理想。理想。但如制成注但如制成注 射剂，则射剂，则黄连黄连中中小檗碱能与甘草酸或大黄中小檗碱能与甘草酸或大黄中 的鞣质结合沉淀，的鞣质结合沉淀，在制备过程中被过滤除去在制备过程中被过滤除去 ，从而影响疗效。，从而影响疗效。 因此，组方选药应当重视传统剂型的应用经验因此，组方选药应当重视传统剂型的应用经验 ，结合给药途径及制剂工艺因素。，结合给药途径及制剂工艺因素。 59 例如例如，补中益气汤补中益气汤主治脾胃虚弱，中气主治脾胃虚弱，中气 不足等，具有调整小肠蠕动等作用，不足等，具有调整小肠蠕动等作用， 方中升麻、柴胡能增强余药的作用，方中升麻、柴胡能增强余药的作用， 去此二药对肠蠕动作用即明显减弱，去此二药对肠蠕动作用即明显减弱， 但单用升麻、柴胡时，则无上述作用但单用升麻、柴胡时，则无上述作用 。 c.c.重视药物的配伍和协同作用重视药物的配伍和协同作用 60 近年来近年来，总丹参酮治疗多种化脓性感染总丹参酮治疗多种化脓性感染 疗效肯定。最早有肘后方，其中含有疗效肯定。最早有肘后方，其中含有 丹参的方剂皆用猪脂煎成膏，内服或外用丹参的方剂皆用猪脂煎成膏，内服或外用 ，这些制剂后来逐渐罕用，可能因为丹参，这些制剂后来逐渐罕用，可能因为丹参 的脂溶性成分在水浸出制剂中不能充分提的脂溶性成分在水浸出制剂中不能充分提 出，致使丹参对疮疡的疗效长期出，致使丹参对疮疡的疗效长期忽视忽视。 赋形剂的选择赋形剂的选择 61 选用适宜溶媒提取丹参中脂溶性选用适宜溶媒提取丹参中脂溶性 成分总丹参酮，制成片剂及软膏应成分总丹参酮，制成片剂及软膏应 用，不仅重视了丹参用，不仅重视了丹参“ “排脓止痛、生排脓止痛、生 肌长肉肌长肉” ”的功能，而且发展应用于骨的功能，而且发展应用于骨 髓炎，急性扁桃体炎疗效显著。髓炎，急性扁桃体炎疗效显著。 62 剂量与疗效相关。剂量与疗效相关。 中药煮散通常取用汤剂药材（饮片）的中药煮散通常取用汤剂药材（饮片）的 1/31/31/51/5剂量，即能呈现原方的疗效。剂量，即能呈现原方的疗效。 某些中药改制成注射剂后，浓度低，用某些中药改制成注射剂后，浓度低，用 量局限且偏小，体外抗菌效价低，动物实验量局限且偏小，体外抗菌效价低，动物实验 治疗无疗效。治疗无疗效。 药物剂量药物剂量 63 中药剂量变化，有可能出现功能转向中药剂量变化，有可能出现功能转向。 如：银花连翘轻用解表，重用解毒。如：银花连翘轻用解表，重用解毒。 如如：三七少量服用（每天三次，每次一片）三七少量服用（每天三次，每次一片） ，有强壮及改善血液循环作用，临床用以，有强壮及改善血液循环作用，临床用以 预防心脏病及脑血管意外；但是大量使用预防心脏病及脑血管意外；但是大量使用 （每天三次五片）对各种血证有较显著的（每天三次五片）对各种血证有较显著的 止血作用。止血作用。 64 剂型与药效相关。剂型与药效相关。 （1 1）发掘和发展其新应用。）发掘和发展其新应用。 复方具有药物的多效性，协同作用或复方具有药物的多效性，协同作用或 拮抗作用。拮抗作用。 3.3.选择适宜的剂型选择适宜的剂型 65 制剂对药物分散程度与疗效关系的运制剂对药物分散程度与疗效关系的运 用用。 如如: :散剂是研为细粉或极细粉的，除内服散剂是研为细粉或极细粉的，除内服 应用外，点敷或喷撒给药具特色。应用外，点敷或喷撒给药具特色。 66 如如: : 用新型肠溶衣材料研制的胃肠分用新型肠溶衣材料研制的胃肠分 溶性溶性补脾益肠丸补脾益肠丸，治疗慢性结肠炎，治疗慢性结肠炎 、溃疡性结肠炎等有显著疗效。、溃疡性结肠炎等有显著疗效。 中药制剂重视赋形剂的作用中药制剂重视赋形剂的作用 与缓释剂型的制备与应用与缓释剂型的制备与应用 67 如如: : 药物蒸汽疗法，如贯众、防风浴药物蒸汽疗法，如贯众、防风浴 有预防与治疗感冒作用。有预防与治疗感冒作用。 烟熏剂不仅用于驱灭蚊蝇，预防烟熏剂不仅用于驱灭蚊蝇，预防 疾病，还有局部烟熏疗法。疾病，还有局部烟熏疗法。 艾叶熏对一般常见化脓性细菌有艾叶熏对一般常见化脓性细菌有 抑制作用。抑制作用。 中药剂型气态给药的形式中药剂型气态给药的形式 68 近年来，药物呈气体分子状态供鼻近年来，药物呈气体分子状态供鼻 吸入。作用于嗅觉细胞或经肺吸收起吸入。作用于嗅觉细胞或经肺吸收起 局部或全身作用，有局部或全身作用，有“ “气体分子药剂学气体分子药剂学 ” ”之称。中医认为之称。中医认为“ “肺主气，开窍于鼻肺主气，开窍于鼻” ” ，“ “鼻为肺之窍，其气上通于脑，下行鼻为肺之窍，其气上通于脑，下行 于肺于肺” ”，“ “肺通百脉肺通百脉” ”等等。 69 我国古代鼻腔给药早有应用，如熏我国古代鼻腔给药早有应用，如熏 香、鼻闻剂等香、鼻闻剂等。 随着对鼻腔吸收药物进行深入研随着对鼻腔吸收药物进行深入研 究，鼻腔给药途径有可能发挥全身治疗究，鼻腔给药途径有可能发挥全身治疗 作用，已经成为国内外重视研究和开发作用，已经成为国内外重视研究和开发 的给药途径新领域。的给药途径新领域。 70 如如： 小剂量小剂量麦角注射液麦角注射液穴位注射，穴位注射， 产妇产妇临临产时出血少，产后出血率也产时出血少，产后出血率也 低。低。 穴位给药穴位给药 71 血府逐瘀汤血府逐瘀汤注射剂，静脉滴注治注射剂，静脉滴注治 疗急性弥漫性血管内凝血重症患者，疗急性弥漫性血管内凝血重症患者， 其效果比肝素、潘生丁及低分子右旋其效果比肝素、潘生丁及低分子右旋 醣酐治疗死亡率低。醣酐治疗死亡率低。 （3 3）新辅料、新技术的应用新辅料、新技术的应用 （2 2）研究）研究高效，速效的新制剂高效，速效的新制剂 72 信息研究信息研究： 标准规格方面可查阅中国药典，标准规格方面可查阅中国药典， 外国药典，部颁标准，地方标准，新外国药典，部颁标准，地方标准，新 药审批及药品管理等文件。药审批及药品管理等文件。 生产工艺方面可调查收集同类或生产工艺方面可调查收集同类或 相近产品的处方，工艺与新设备资料相近产品的处方，工艺与新设备资料 的报道等的报道等。 4.4.制剂工艺设计内容与程序制剂工艺设计内容与程序 73 a. a.药物名称、来源、产地、鉴别、成分；药物名称、来源、产地、鉴别、成分； b.b.物理化学性状，药材成分的结构特性；物理化学性状，药材成分的结构特性； c. c.药材有效成分的稳定性，有效成分对湿药材有效成分的稳定性，有效成分对湿 、热、光及生产过程的稳定性，、热、光及生产过程的稳定性，pHpH值范值范 围，对包装材料的贮存要求等。围，对包装材料的贮存要求等。 74 d.d.药理特征与医疗用药要求，包括药材药理特征与医疗用药要求，包括药材 的药性、活性成分的药理作用、治疗范的药性、活性成分的药理作用、治疗范 围、作用部位、毒副作用、药材活性成围、作用部位、毒副作用、药材活性成 分的多效性、协同或拮抗作用等分的多效性、协同或拮抗作用等. . 75 n n 在组方选药的基础上，设计制剂工在组方选药的基础上，设计制剂工 艺。艺。 n n 工艺设计注意事项：工艺设计注意事项： n n 根据根据“ “证证” ”、“ “病病” ”治疗的需要，充分发治疗的需要，充分发 挥药材中复合成分的多效性和复方制挥药材中复合成分的多效性和复方制 剂的综合效用。剂的综合效用。 76 若若药料中所含的有效成分是一类或几药料中所含的有效成分是一类或几 类化合物，在制备时不一定提取纯度越高类化合物，在制备时不一定提取纯度越高 药效越好，需多方面综合考虑。药效越好，需多方面综合考虑。 若是制备注射剂，药料提取精制则应做若是制备注射剂，药料提取精制则应做 到纯度较高。到纯度较高。 （2 2）提取方式）提取方式 77 中药复方常是群药共煎，煎煮时中药复方常是群药共煎，煎煮时 若若药液中含有酸性成分，常可使生物碱药液中含有酸性成分，常可使生物碱 类弱碱性成分溶解度增大。类弱碱性成分溶解度增大。 溶出和再吸附溶出和再吸附 78 制剂中，由于选用的工艺方制剂中，由于选用的工艺方 法不当，可导致某些成分分解法不当，可导致某些成分分解 。 分解分解 79 挥发油或其它挥发性成分，在煎煮挥发油或其它挥发性成分，在煎煮 浓缩过程中，浓缩过程中，易易挥发挥发损损失失。 如当归芍药汤如当归芍药汤中，中，苍术醇和苍术醇和-桉醇的含桉醇的含 量，分别量，分别为为药材的药材的0.8%0.8%和和1.0%1.0%，制成，制成 流流浸膏后，含量分别浸膏后，含量分别0.04%0.04%和和0.14%0.14%。 挥发挥发 80 复方药共煎时，复方药共煎时，各各成分能相互 成分能相互 作用产生沉淀，若滤作用产生沉淀，若滤过除掉过除掉则影响则影响 疗效。疗效。 药材成分间相互作用药材成分间相互作用 81 群药共煎时，某些成分相互作用，群药共煎时，某些成分相互作用， 产生新的物质产生新的物质。如麻黄汤中的麻黄碱如麻黄汤中的麻黄碱 能与桂皮醛、氰基苯甲醛类成分作用能与桂皮醛、氰基苯甲醛类成分作用 产生新化合物，现己分离出单体，且产生新化合物，现己分离出单体，且 具原成分类似的药理作用。具原成分类似的药理作用。 药材成分相互作用，产生新物质药材成分相互作用，产生新物质 82 （1 1）原辅料质量标准：原料的品种、规格，）原辅料质量标准：原料的品种、规格， 逐步制定原料的主要成分含量测定方法和逐步制定原料的主要成分含量测定方法和 含量标准。含量标准。 （2 2）半成品质量标准：指中药制剂生产过程）半成品质量标准：指中药制剂生产过程 中的阶段性产物。只有标定了半成品质量中的阶段性产物。只有标定了半成品质量 标准，才能保证成品的质量标准。标准，才能保证成品的质量标准。 5.5.建立质量控制方法：建立质量控制方法： 83 常规检查：常规检查： 鉴别：包括显微鉴别，理化鉴别或植物鉴别：包括显微鉴别，理化鉴别或植物 成分定性分析等；成分定性分析等； 含量测定含量测定：特别剧毒成分制定含量测定特别剧毒成分制定含量测定 方法；方法； 生物测定：内容包括毒性，热原，溶血生物测定：内容包括毒性，热原，溶血 ，生物效价试验等；，生物效价试验等； 卫生学标准。卫生学标准。 （3 3）成品质量标准）成品质量标准 84 也称基础药理研究，包括药效学、也称基础药理研究，包括药效学、 毒理学、药代动力学等方面研究。毒理学、药代动力学等方面研究。 （1 1）药效学研究：）药效学研究：包括主要药效研究、包括主要药效研究、 一般药理研究及复方制剂中多种组分一般药理研究及复方制剂中多种组分 对药效或毒副作用影响的研究。对药效或毒副作用影响的研究。 6. 6.临床前药理研究临床前药理研究 85 全身性用药的毒理学研究包括全身性用药的毒理学研究包括 急性毒性试验、长期毒性试验急性毒性试验、长期毒性试验。此外此外 尚有特殊毒理研究。尚有特殊毒理研究。 毒理学研究的主要任务是阐明药毒理学研究的主要任务是阐明药 物毒性强度，毒性发展过程是否可逆物毒性强度，毒性发展过程是否可逆 ，能否防治，治疗安全范围等。，能否防治，治疗安全范围等。 （2 2）毒理学研究）毒理学研究 86 主要研究药物在动物体内的吸主要研究药物在动物体内的吸 收速率、吸收程度、在体内重要器收速率、吸收程度、在体内重要器 官的分布和维持情况及排泄的速率官的分布和维持情况及排泄的速率 和程度。和程度。 （3 3）药代动力学研究）药代动力学研究 87 n n 7.7.新制剂稳定性研究新制剂稳定性研究 稳定性是考核制剂质量与制剂组稳定性是考核制剂质量与制剂组 方成分的性质、配伍、赋形剂与方成分的性质、配伍、赋形剂与赋赋加加 剂的应用、制剂工艺、包装与贮藏密剂的应用、制剂工艺、包装与贮藏密 切相关。切相关。 n n 8.8.新药临床研究：新药临床研究：即临床药理研究，即临床药理研究， 包括包括临床试验与临床验证临床试验与临床验证。 88 处方处方 红参红参100g100g、麦冬、麦冬200g200g、五味子、五味子100g100g 制法制法 以上三味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂以上三味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂 与浸膏剂项下的渗漉法与浸膏剂项下的渗漉法，用用65%65%乙醇作溶乙醇作溶 剂，浸渍剂，浸渍2424小时后进行渗漉，收集游漉液小时后进行渗漉，收集游漉液 约约4500ml4500ml，减压浓缩至约，减压浓缩至约250ml250ml，放冷，加，放冷，加 水水400ml400ml稀释，滤过，另加稀释，滤过，另加60%60%糖浆糖浆300ml300ml 适量防腐剂，并调节适量防腐剂，并调节pHpH至规定范围，调整至规定范围，调整 总量至总量至1000ml1000ml，搅匀，静置，滤过，灌封，搅匀，静置，滤过，灌封 ，灭菌，即得。，灭菌，即得。 9.9.举例举例 生生 脉脉 饮饮 89 n n 本品为红参、麦冬、五味子提取物制本品为红参、麦冬、五味子提取物制 成的灭菌水溶液，每成的灭菌水溶液，每mlml相当于红参相当于红参 0.1g0.1g、麦冬、麦冬0.312g0.312g、五味子、五味子0.156g0.156g。 n n 处方处方 人参人参100g100g、麦冬、麦冬312g312g、五味子、五味子 156g156g注射用水适量。注射用水适量。 n n 制备工艺制备工艺 生脉注射液生脉注射液 90 将去芦的红参，切成薄片或碎成细粒，将去芦的红参，切成薄片或碎成细粒， 置于回流提取器，加入置于回流提取器，加入5 56 6倍量倍量95%95%药用药用 乙醇浸泡，过夜，于水浴上加热，回流提乙醇浸泡，过夜，于水浴上加热，回流提 取取2h2h，倾出提取液。反复提取数次，直至，倾出提取液。反复提取数次，直至 提取液经薄层层析检查无明显色点时为止提取液经薄层层析检查无明显色点时为止 。取红参提取液于低温（。取红参提取液于低温（0 04 4）放置）放置48h48h 后，滤过，滤液于水浴上回收乙醇，低温后，滤过，滤液于水浴上回收乙醇，低温 贮存供配液用。贮存供配液用。 （1 1）红参的提取）红参的提取 91 五味子用水漂洗后，置于提取器内五味子用水漂洗后，置于提取器内 ，用水蒸气蒸馏法收集馏液约，用水蒸气蒸馏法收集馏液约156ml156ml， 低温保存备用。药渣加蒸馏水适量，低温保存备用。药渣加蒸馏水适量， 煎煮三次，每次约煎煮三次，每次约30min30min。 （2 2）五味子提取）五味子提取 92 收集三次煎出液，滤过，滤渡减压浓缩收集三次煎出液，滤过，滤渡减压浓缩 至糖浆状，再加入至糖浆状，再加入95%95%乙醇，使含醇量达乙醇，使含醇量达 92%92%，搅匀，低温放置过夜，滤过，滤液，搅匀，低温放置过夜，滤过，滤液 回收乙醇并减压浓缩至糖浆状，加入五味回收乙醇并减压浓缩至糖浆状，加入五味 子蒸馏液子蒸馏液156ml156ml及适量注射用水，使达及适量注射用水，使达 300ml300ml，放置过夜，滤过，滤液中加入适量，放置过夜，滤过，滤液中加入适量 活性炭，搅拌，于水浴上加热活性炭，搅拌，于水浴上加热30min30min取下稍取下稍 冷，滤过至澄明，供配液用。冷，滤过至澄明，供配液用。 （2 2）五味子提取）五味子提取 93 麦冬用水漂洗后，加蒸馏水煎煮提取三麦冬用水漂洗后，加蒸馏水煎煮提取三 次，每次各为次，每次各为6060、4040、40min40min，收集三次煎，收集三次煎 出液，以下按五味子水煎液处理法操作，出液，以下按五味子水煎液处理法操作， 醇沉处理两次后，加适量注射用水，滤过醇沉处理两次后，加适量注射用水，滤过 至澄明，供配液用。至澄明，供配液用。 （3 3）麦冬的提取）麦冬的提取 94 将